[發(fā)明專利]含硒核苷衍生物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710045891.2
• 申請日: 2007-09-13
• 公開（公告）號: CN101130540A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發(fā)明（設計）人: 傅磊;陳堯;張健存;劉文陸;冉旭;彭英丹
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07D421/04
• 分類號: C07D421/04;C07D473/02;C07D329/00
• 代理公司: 上海交達專利事務所
• 代理人: 王錫麟;王桂忠

技術領域

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥化工技術領域的衍生物及其制備方法，具體涉及一種含硒核苷衍生物及其制備方法。

技術背景

自從碘苷于1959年臨床用于皰疹的治療以來，過去的幾十年中在抗病毒和抗腫瘤治療領域核苷類藥物發(fā)揮了極其重要的作用。如嘌呤核苷類似物阿昔洛烏等用于病毒治療，嘧啶核苷類藥物阿糖胞苷等用于腫瘤治療。近年來核苷類藥物仍在不斷被開發(fā)應用，2006年10月美國FDA批準了L-胸腺嘧啶脫氧核糖核苷(L-DT)用于病毒性肝炎的治療。很多核苷類化合物糖基部分進行了修飾改造或引入了雜原子，如齊多夫定糖基部分為2’，3’-二脫氧核糖并在3’位引入了疊氮基，阿昔洛烏和西多福韋等為無環(huán)核苷，拉米夫定和引入了氟原子。其中一些化合物，如齊多夫定，同時具有抗病毒和抗腫瘤作用。硒用于保健和治療的已有很長的歷史，隨著研究手段的深入其作用機制和新的用途仍在不斷被發(fā)掘中。早在1913年，Walker等曾嘗試用膠體硒治療腫瘤。隨著生物化學的發(fā)展，硒作為一種重要的營養(yǎng)保健成分開始被認識和接受。與無機的硒相比較，有機硒化合物物更安全，而且易于吸收和代謝，如硒代半胱氨酸作為一種硒元素補充劑被廣泛使用。在分子水平，硒是谷胱甘肽過氧化酶，碘甲腺原氨酸5’-脫碘酶，哺乳動物硫氧還蛋白還原酶等生物體內多種酶的活性中心，還存在于一些哺乳動物的硒蛋白中。這些酶所催化的反應對細胞成分抗氧化和清除自由基非常重要，而且能夠影響DNA形成和修復的過程，從而能夠對病毒和腫瘤細胞起到抑制作用。

上個世紀70年代起，硒取代核苷類藥物逐漸受到重視，提出了一些新的含硒核苷類化合物陸續(xù)，如硒唑呋喃(Selenazofurin)作為噻唑呋喃(Thiazofurin)的含Se結構類似物，對淋巴細胞白血病的抑制活性比噻唑呋喃高3倍以上，而毒性顯著降低，目前硒唑呋喃已進入臨床研究。另一方面，由于二氧戊環(huán)和氧硫戊環(huán)核苷類藥物顯示出良好的抗病毒和抗腫瘤活性，3’-CH₂被硒原子取代后形成的電子等排體氧硒戊環(huán)核苷類似物的相關研究因而受到關注。在已報道的該類化合物中，胞嘧啶和5-氟胞嘧啶衍生物顯示出潛在的抗HIV和抗HBV活性。

經(jīng)對現(xiàn)有技術的文獻檢索發(fā)現(xiàn)，韓國專利申請?zhí)枮镵R2003026487A，該專利報道帶有芳香集團的1，4-氧，硒環(huán)己烷可以用于子宮癌和卵巢癌等癌癥的治療，1，4-氧，硒環(huán)己烷基是化合物結構中與抗腫瘤相關的活性片段。有研究顯示1，4-氧，硫(氮、氧)環(huán)己烷糖基核苷類似物對一些種類的病毒未表現(xiàn)出抑制作用。但是上述技術中，存在1，4-氧，硒環(huán)己烷的合成方法存在收率低(33～40％)，硝酸銀、LDA等原料昂貴且反應條件苛刻(其中一步在-78℃反應)等問題。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種含硒核苷衍生物及其制備方法。本發(fā)明以硒代替1，4-氧，硫(氮、氧)環(huán)己烷糖基核苷類似物中糖環(huán)4’位的硫(氮、氧)等雜原子得到新的含硒核苷類似物，操作簡便，收率高。

本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的：

本發(fā)明涉及的含硒核苷衍生物，其結構式為：

其中B為腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶任一種。

所述的衍生物，其糖苷鍵為α-D構型，或β-D構型，或α-L構型，或β-L構型。

本發(fā)明涉及的上述含硒核苷衍生物的制備方法，具體為：以核糖核苷、堿基修飾過的核糖核苷或堿基改造的核糖基的核苷類似物為起始原料，保留原結構中糖苷鍵構型，同時結合分子構效關系、生物電子排機理，通過氧化還原形成2’，3’-無環(huán)核苷，并進一步將2’，3’活化后引入硒原子，得到以羥甲基-1，4-氧，硒環(huán)己烷基糖基的核苷化合物。

所述的含硒核苷衍生物的制備方法，具體包括如下步驟：

①糖基部分的氧化開環(huán)和還原：將核糖核苷、堿基修飾過的核糖核苷或堿基改造的核糖基的核苷類似物用高碘酸鈉氧化開環(huán)，然后用硼氫化鈉還原得到相應的2’，3’-開環(huán)核苷；

②開環(huán)后2’，3’羥基的活化：2’，3’-開環(huán)核苷與甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或氯化亞砜和咪唑反應，在2’，3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；

③硒化試劑進攻②中被活化的核苷2’，3’位，形成羥甲基-1，4-氧，硒環(huán)己烷核糖基的核苷類似物；

④在③所得核苷類似物的糖環(huán)上的羥基和堿基上的氨基分別脫保護獲得本發(fā)明的目的產(chǎn)物——羥甲基-1，4-氧，硒環(huán)己烷基糖基的核苷化合物，如在醋酸水溶中脫除羥基上的三苯甲基，在氨甲醇中脫除氨基上的苯甲酰基。