[發明專利]一類噴腦皂甙類化合物、合成方法及其用途

無效

• 申請號: 200710045709.3
• 申請日: 2007-09-07
• 公開（公告）號: CN101130568A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: 田偉生;李伯玉;陳麗君;許啟海
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海有機化學研究所
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 鄔震中

技術領域

本發明涉及一類結構新穎的噴腦皂甙、它們的合成方法及用途。以噴腦葡萄糖皂甙為原料，利用葡萄糖基團上各個羥基反應活性的差異，可以合成一類結構新穎的噴腦皂甙，再經過糖苷化和脫除保護基，可以得到噴腦二糖皂甙和三糖皂甙。利用類似方法，也可以合成二氫噴腦二糖皂甙和三糖皂甙。這一化學合成噴腦皂甙的方法為獲得中藥重樓的藥用成分提供了新的有效途徑，為以重樓為原料的藥品生產及質量管理提供了有效的新技術。

技術背景

噴腦皂甙是重樓屬植物的藥用活性成分(藥物分析雜志，1991，11，90)。重樓藥用歷史悠久，具有清熱解毒、消腫止痛、涼肝定驚、止血強心、抗生育、抗微生物等功效(藥物分析雜志，1997，17，153；CN?85108520A16，1986；Yakugaku?Zasshi，1982，102，495；中國藥科大學學報，1989，20，251)，重樓是云南白藥等中成藥產品的原料之一。由于市場對以重樓為原料的藥品需求量的不斷增加，使重樓資源日趨匱乏。重樓植物生長周期長，人工栽培困難。通過化學合成重樓屬植物的藥用活性成分噴腦皂甙是解決重樓植物資源日趨匱乏的重要策略之一。人工合成噴腦皂甙不僅可以解決重樓植物資源匱乏問題，還有助于提高以重樓為原料的藥品質量管理。

田偉生小組首次實現了利用豐產的薯蕷皂甙元(diosgenin)合成噴腦皂甙元(pennogenin)(CN?02150907.7；CN?200410024930.7；CN?200510030491.5；CN200510112242.0)，在此基礎上利用“匯聚法”完成了一些列噴腦皂甙的合成(CN200510030490.0)，提供了從資源豐富、價格低廉的薯蕷皂甙元合成噴腦皂甙系列化合物的方法。本發明利用噴腦單糖皂甙中葡萄糖上各個羥基反應活性的差異，控制反應條件可以得到一系列結構新穎的噴腦單糖皂甙，它們參照文獻的方法進行糖苷化以及脫除保護基(CN200510030490.0)，可以實現“逐步糖苷化法”合成噴腦二糖皂甙和三糖皂甙。利用類似方法，也可以合成二氫噴腦二糖皂甙和三糖皂甙。

發明內容

本發明的目的是提供一類結構新穎的噴腦皂甙及其類似物。

本發明的另一目的是提供合成上述噴腦皂甙的方法。

本發明所述的噴腦皂甙的結構如下：

其中代表單鍵或雙鍵，R¹為Ac、Bz或Piv；R²為Ac、Bz或Piv；Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基。

本發明所述的噴腦皂甙通過如下方法制備：

在非質子性溶劑中和催化劑催化下，噴腦單糖皂甙1與酰化試劑在-78-50℃反應0.5-24h，得到化合物2；噴腦單糖皂甙1與酰化試劑和催化劑的摩爾比為1∶1-10∶0.01-100，所述的酰化試劑為PivCl、BzCl、Bz₂O、AcCl或者Ac₂O；所述的催化劑是NaH、有機堿、對甲基苯磺酸(TsOH)、BF₃·Et₂O、三氟乙酸(TFA)或樟腦磺酸(CSA)；所述的有機堿為吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、聯二吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、三甲基吡啶(collidine)、1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、咪唑、N-甲基咪唑或具有C_1-8烴基的伯胺、仲胺或叔胺；所述的非質子性溶劑為CCl₄、CHCl₃、CH₂Cl₂、二氯乙烷、硝基甲烷、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et₂O)或二氧六環(dioxane)；

上述化合物1和2的結構如下：

其中R¹和R²的定義如前所述。

本發明所述的噴腦皂甙可以用來合成噴腦二糖皂甙和三糖皂甙以及二氫噴腦二糖皂甙和三糖皂甙。

具體實施方法

通過以下具體實施方法將有助于理解本發明，但并不限制本發明的內容。

化合物A、B1、3a及1a參照文獻合成(CN200510030490.0)。

實施例1化合物B1的合成