[發(fā)明專利]一種(S)－4－乙基－6,6－雙取代烷氧(硫)基－7,8－二氫－4－羥基－1H－吡喃[3,4－f]吲哚哩啶－3,10(4H)－二酮類化合物(I)的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710045651.2
• 申請(qǐng)日: 2007-09-06
• 公開（公告）號(hào): CN101121719A
• 公開（公告）日: 2008-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳芬兒;張立鵬;趙磊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D491/14
• 分類號(hào): C07D491/14
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種(S)-4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮類化合物(I)的制各方法。

式中R₁，R₂為相連或不相連的支鏈或直鏈C₁-C₅烷基，X為氧或硫；

背景技術(shù)

(S)-4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮類化合物(I)是合成20(S)-喜樹堿類[20(S)-Camptothecins]抗腫瘤藥物如喜樹堿(Camptothecin，1)、羥基喜樹堿(20(S)-10-Hydroxycamptothecin，2)、拓?fù)涮婵?Topotecan，3)、依立替康(Irinotecan，4)、貝洛替康(Belotecan，5)等以及具有生物活性天然產(chǎn)物的重要中間體。

1?R₆＝H，R₇＝H，R₈＝H

2?R₆＝OH，R₇＝H，R₈＝H

3?R₆，R₈＝H，R₇＝CH₂NMe₂

5?R₆＝H，R₇＝H，R₈＝(CH₂)₂NHCHMe₂

在20(S)-喜樹堿類抗腫瘤藥物的全合成中，(S)-4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮類化合物(I)的合成一直是全合成工作的研究重點(diǎn)，其合成方法主要有二種：一種是Imura等對(duì)4-乙基-6，6-(亞乙二氧基)-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮進(jìn)行衍生化，然后利用酶催化選擇性水解得到(S)-4-乙基-6，6-(亞乙二氧基)-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮。該方法反應(yīng)路線冗長(zhǎng)、收率低，且反應(yīng)用到的酶價(jià)昂。其合成路線如下：

另一種方法是Jew等以4-乙基-6，6-(亞乙二氧基)-7，8-二氫-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮為原料，經(jīng)還原、脫水、不對(duì)稱雙羥基化、氧化四步反應(yīng)后得到(S)-4-乙基-6，6-(亞乙二氧基)-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮。該方法同樣存在反應(yīng)路線冗長(zhǎng)、反應(yīng)立體選擇性不高的缺點(diǎn)，且不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)用到的手性配體價(jià)格昂貴，不易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模制備。其合成路線如下：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種簡(jiǎn)便、低成本、高立體選擇性的制備(S)-4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮類化合物(I)的方法。

本發(fā)明提出的合成(S)-4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮類化合物(I)的方法，以2-乙基-2-[6-氰基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸烷基酯(II)為起始原料，其合成路線如下：

式中R₁，R₂為相連或不相連的支鏈或直鏈C₁-C₅烷基，X為氧或硫。

對(duì)應(yīng)于上述合成路線，具體步驟為：

a)在催化劑作用下，化合物(II)與氫氣進(jìn)行氫化反應(yīng)生成化合物(III)；

b)由步驟a)所得化合物(III)經(jīng)還原、關(guān)環(huán)反應(yīng)一步生成化合物(IV)；

c)由步驟b)所得化合物(IV)在有機(jī)強(qiáng)堿作用下，與手性氧化劑經(jīng)不對(duì)稱羥基化反應(yīng)生成(S)-三環(huán)內(nèi)酯化合物(I)。

本合成方法的各個(gè)步驟具體描述如下：