[發明專利]一種(S)－4－乙基－6,6－雙取代烷氧(硫)基－7,8－二氫－4－羥基－1H－吡喃[3,4－f]吲哚哩啶－3,10(4H)－二酮類化合物(I)的制備方法

無效

• 申請號: 200710045651.2
• 申請日: 2007-09-06
• 公開（公告）號: CN101121719A
• 公開（公告）日: 2008-02-13
• 發明（設計）人: 陳芬兒;張立鵬;趙磊
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D491/14
• 分類號: C07D491/14
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 陸飛;盛志范

1.一種(S)-4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-7，8-二氫-4-羥基-1H-吡喃[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮類化合物(I)的制備方法，

式中，R₁，R₂為相連或不相連的支鏈或直鏈C1-C5烷基，X為氧或硫；

其特征在于采取如下化學過程合成，具體步驟為：

(a)在催化劑作用下，由2-乙基-2-[6-氰基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸烷基酯類化合物(II)與氫氣進行氫化反應生成2-乙基-2-[6-醛基-1，1-雙取代烷氧(硫)基-5-氧-1，2，3，5-四氫吲哚哩啶]-乙酸烷基酯類化合物(III)：

式中，R₁，R₂為相連或不相連的支鏈或直鏈C1-C5烷基，R₃為C₁-C₄烷基，X為氧或硫；其反應條件為：化合物(II)與氫氣、催化劑在水、吡啶和醋酸的混合溶劑中，反應溫度為0～80℃，反應時間為3～20小時；

(b)由步驟a)所得化合物(III)經還原、關環反應一步生成4-乙基-6，6-雙取代烷氧(硫)基-7，8-二氫-1H-吡哺[3，4-f]吲哚哩啶-3，10(4H)-二酮類化合物(IV)：

式中，R₁，R₂為相連或不相連的支鏈或直鏈C1-C5烷基，X為氧或硫；其反應條件為：化合物(III)與還原劑在有機溶劑中，反應溫度為-40～30℃，反應時間為1～8小時，再用有機或無機酸處理；

(c)由步驟b)所得化合物(IV)在有機強堿作用下，與手性氧化劑經不對稱羥基化反應生成化合物(I)；反應溫度為-78～-30℃，反應時間為5～40小時。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中所述催化劑為雷尼鎳或鈀-碳，化合物(II)與催化劑的質量比為1∶0.1～3，化合物(II)與混合溶劑的質量體積比為1∶5～30。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中混合溶劑中，水、吡啶與醋酸的體積比為0.5～2∶1∶1。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(a)中反應溫度為40～70℃，反應時間為5～15小時。

5.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中所述還原劑為硼氫化鉀、硼氫化鈉和硼氫化鋰之一種，有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷之一種，有機酸為乙酸或三氟乙酸，無機酸為鹽酸或硫酸；化合物(III)與還原劑的摩爾比為1∶0.3～3，化合物(III)與有機溶劑的質量體積比為1∶5～30，化合物(III)與有機活無機酸的質量體積比為1∶3～15。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(b)中反應溫度為-30～-10℃，反應時間為2～4小時。

7.如權利要求1或5所述的方法，其特征有機或無機酸的重量濃度為5～37％。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中所述有機強堿為六甲基二硅氨基鉀、六甲基二硅氨基鈉、六甲基二硅氨基鋰、氨基鉀、氨基鈉、正丁基鋰或二異丙氨基鋰之一種，手性氧化劑為(+)-樟腦磺酰氮氧二雜環丙烷類化合物(V)，有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或六甲基膦三酰胺的一種或幾種，

式中R₄為氫、氯、溴或C1-C4烷氧基，R₅為C1-C4烷基，對甲基芐基，或各種樹脂負載的芐基；

化合物(IV)與有機強堿的摩爾比為1∶1.5～3，化合物(IV)與手性氧化劑的摩爾比為1∶1～3，化合物(IV)與有機溶劑的質量體積比為1∶20～60。

9.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中反應溫度為-78～-40℃，反應時間為8～20小時。

10.如權利要求1所述的方法，其特征在于步驟(c)中由不對稱羥基化反應制得的固體通過有機溶劑重結晶得到化合物(I)，有機溶劑為乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯或異丙醇。