[發明專利]D－(+)－3－溴樟腦－10－磺酸的制備方法

在審

• 申請號: 200710045552.4
• 申請日: 2007-09-03
• 公開（公告）號: CN101121678A
• 公開（公告）日: 2008-02-13
• 發明（設計）人: 沈洪明;陳世智;劉云;張惠明
• 申請（專利權）人: 上海康福賽爾醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C309/25
• 分類號: C07C309/25;C07C303/06
• 代理公司: 上海科盛知識產權代理有限公司
• 代理人: 趙志遠

技術領域

本發明涉及一種手性化合物拆分試劑的制備方法，尤其是涉及D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸(D-(+)-2-氧-3-溴代-7，7-二甲基雙環[2，2，1]庚烷-1-甲基磺酸)的制備方法。

背景技術

隨著手性化合物尤其是手性藥物的高速發展，對手性產品的光學純度要求日益提高。光學活性的D-(+)-3-溴樟腦磺酸是用于手性藥物的重要拆分試劑，對于某些外消旋體，尤其是難于用生物合成或不對稱合成的藥物，具有明顯的分離優勢，D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸對于某些藥物的分離具有專一性，分離得到的產品光學純度高，因此受到越來越多的重視，其使用范圍也在不斷擴大。但是目前的D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸的制備方法存在磺化產物難于分離、三廢多、工藝復雜、產品質量差等問題，限制了D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸的生產和應用。

發明內容

本發明的目的就是為了克服上述現有技術存在的缺陷而提供一種工藝合理、產品光學純度高的D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸的制備方法。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

(1)D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的制備

將醋酐100份(重量)、D-(+)-3-溴樟腦30～50份(重量)、催化劑0.03～5份(重量)加入反應釜中，冷卻下加入濃硫酸20～50份(重量)，控制溫度為0～50℃，反應10～30h，升溫至50～90℃，反應5～70h，冷卻下加入10～200份(重量)水，過濾，濾液濃縮，脫色，冷卻，用堿中和至pH值為6～8，濃縮，冷卻，結晶，過濾，得到D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品，向1份(重量)該粗品中加入1～10份(重量)水，加熱溶解，冷卻，結晶，過濾，得到D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物；

(2)D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸的制備

將步驟(1)得到的D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物用水溶解，裝入交換柱中，收集流出液，濃縮至干，加入無水醋酸，加熱溶解，冷卻，結晶，過濾，得到D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸。

所述的催化劑包括醋酸鹽及其衍生物。

所述的反應釜為搪瓷反應釜。

所述的堿包括氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水或液氨。

所述的交換柱內裝有強酸性陽離子交換樹脂。

與現有技術相比，本發明工藝合理、簡單，容易操作，得到的D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸光學純度高、光學活性優良，同時本發明還具有三廢少、污染小、成本低、收率高等優點。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步說明。

實施例1

1.D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的制備

(1)粗品的制備：在500L帶攪拌的搪瓷反應釜中加入D-(+)-3-溴樟腦50kg、醋酐100kg、醋酸鈉0.5kg，冷卻，滴加98％濃硫酸50kg，控制溫度為15～30℃，滴加結束保持溫度為15～30℃，反應15h，升溫至70～90℃，反應5h，反應結束后冷卻至30℃，滴加水200kg，冷卻至15℃，過濾，濾液真空濃縮回收醋酸，回收結束后用活性炭脫色，冷卻至0～10℃，用氨水中和至pH值為7，反應1h，真空濃縮至原體積1/3后，冷卻至5～15℃，結晶析出，過濾，得到D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物粗品100kg(白色晶體)。

(2)精制：將上述100kg粗品加入等量水，加熱溶解，冷卻至0～10℃，結晶，過濾，干燥，得到D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物90kg(白色晶體，純度為99％，[α]_D²⁰+88°～+90°，收率為65％)。

2.D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸的制備

攪拌下，在200L搪瓷反應釜中加入D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物50kg、水50kg，升溫至60～80℃，溶解，冷卻至室溫，裝入裝有強酸性陽離子交換樹脂的交換柱中，控制流速，收集流出液，將收集的D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸溶液經薄膜蒸發器濃縮至無水，然后加入無水醋酸，加熱至90～100℃，溶解，冷卻，結晶，過濾，得到D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸(白色晶體，[α]_D²⁰+93°～+95°，mp.118～119℃)。

實施例2

1.D-(+)-3-溴樟腦-10-磺酸鹽基物的制備