[發明專利]碳青霉烯類青霉素厄他培南的中間體及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 200710045326.6
• 申請日: 2007-08-28
• 公開（公告）號: CN101376644A
• 公開（公告）日: 2009-03-04
• 發明（設計）人: 陸洋;單曉燕;時惠麟
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛琦

技術領域

本發明屬于有機化合物合成領域，具體的涉及碳青霉烯類青霉素厄他培南的中間體及其制備方法和應用。

背景技術

厄他培南(ertapenem，MK-0826，L-749，345，商品名Invanz)為美國默克制藥公司開發的新型廣譜碳青霉烯類抗生素，具有抗菌譜廣、對腎脫氫肽酶穩定、藥動學參數優良、臨床治療效果好、耐受性好、不良反應少和半衰期長可一天給藥一次等特點，臨床上用于治療成人中度至重度敏感菌引起的感染，對社區獲得性混合感染可獲滿意療效。本品2001年11月首次在美國上市，而后相繼在英國、愛爾蘭、以色列和菲律賓上市。

US5478820報道了一種厄他培南的合成方法。該方法合成路線長，收率低，部分試劑價格較高，多步反應需柱層析分離，不適于工業化生產。

目前，應用于工業化生產的厄他培南的合成方法中，側鏈合成部分采用“一鍋法”。相關專利為US5872250和US6180783。該方法的反應需保持在低溫-20℃下進行，工業生產條件較苛刻，對設備要求高；并且所用部分試劑價格較高，如：二乙丙基乙基胺和二苯基磷酰氯。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中厄他培南的合成方法不易應用于工業化生產，而工業化的方法需保持在低溫-20℃下進行，條件較苛刻，設備要求較高，成本較高的問題，而提供一種新的中間體化合物及其制備方法和應用。由該中間體化合物制備厄他培南，反應條件溫和，可在室溫下進行，成本更低，且易應用于工業化生產。

本發明的中間體如式VII所示：

其中，PMB為?PNZ為?

本發明還涉及該中間體化合物的一種制備方法，其包括如下步驟：溶劑中，將如式VI所示的化合物在酸性或堿性條件下水解即可；

其中，PMB為?PNZ為?Ac為乙酰基。

其中，所述的酸性條件較佳的為pH≤1；調節所述的酸性條件采用的試劑較佳的為濃硫酸；調節所述的堿性條件采用的試劑為NaOH或KOH水溶液；所述的溶劑較佳的為四氫呋喃或二氯甲烷；溶劑的用量可為反應物可溶解量的4倍；在酸性條件下進行水解的溫度較佳的為0-45℃；在堿性條件下進行水解的?溫度較佳的為0-5℃；在酸性條件下進行水解的時間較佳的為10-30分鐘；在堿性條件下進行水解的時間較佳的為15-30分鐘。

其中，如式VI所示的化合物可按下述方法制得：

(1)在非質子性有機溶劑中，有機堿試劑催化下，將如式I所示的化合物與4-甲氧基氯化芐反應，即可。

?????式I

其中，所述的如式I所示的化合物與4-甲氧基氯化芐的摩爾比較佳的為1：1.5～1：3，更佳的為1：1.5～1：2，最佳的為1.8-1.9；所述的非質子性有機溶劑較佳的為甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醚或異丙醚，更佳的為二氯甲苯；非質子性有機溶劑的用量可為溶解量的兩倍；所述的有機堿試劑較佳的為三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶，更佳的為三乙胺；有機堿試劑的用量較佳的為如式I所示的化合物摩爾量的1.5-2倍；所述的反應的溫度較佳的為40～60℃，更佳的為40-45℃，最佳的為45℃；所述的反應的時間較佳的為1～10小時，更佳的為3～7小時，最佳的為4～5小時。反應結束后，可用CH₂Cl₂和水萃取，合并CH₂Cl₂層，經干燥，過濾，濃縮制得固體產物，可進一步經重結晶提純產物。

(2)醇類溶劑中，將如式II所示的化合物在二水合氯化亞錫的作用下，加熱進行反應，之后采用無機堿調節pH至堿性。

其中，PMB為?

其中，所述的二水合氯化亞錫的用量較佳的為如式II所示的化合物摩爾量的4～6倍；所述的醇類溶劑較佳的為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇；醇類溶劑的用量可為反應物摩爾量的兩倍；所述的反應的溫度較佳的為40-75℃，更佳的為50-55℃；所述的反應的時間較佳的為30-60分鐘，更佳為30-45分鐘；所述的無機堿較佳的為氫氧化鈉或氫氧化鉀，具體操作可將無機堿配成濃度約為質量百分比8-15％的水溶液或醇溶液使用；所述的堿性較佳的為pH≥9，更佳的為pH＝10～11。調節反應體系至堿性后，可用乙醚和水萃取，合并乙醚層，經干燥，過濾，濃縮制得固體產物。

(3)非極性溶劑中，將如式III所示的化合物與PNZ?L-羥基脯氨酸的活化酯進行縮合反應；其中，PNZ?L-羥基脯氨酸如式IX所示；