[發(fā)明專利]一種合成齊多夫定的中間體及其制備方法和該中間體在合成齊多夫定中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710045286.5
• 申請日: 2007-08-27
• 公開（公告）號: CN101376667A
• 公開（公告）日: 2009-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李金亮;閆麗
• 申請（專利權(quán)）人: 上海迪賽諾醫(yī)藥發(fā)展有限公司;上海迪賽諾化學(xué)制藥有限公司
• 主分類號: C07H5/02
• 分類號: C07H5/02;C07H13/00;C07H19/06
• 代理公司: 上海天翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 劉粉寶

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法和該化合物的應(yīng)用，特別涉及一種合成齊多夫定的中間體，以及該中間體的制備方法。本發(fā)明還涉及該中間體在合成齊多夫定中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

齊多夫定是世界上第一個獲得美國FDA批準生產(chǎn)的抗艾滋病藥品，因其療效確切，成為“雞尾酒”療法最基本的組合成分。當(dāng)前，齊多夫定實際上成了一個標準藥物，任何同類新品的開發(fā)是否被學(xué)術(shù)界和臨床認可都將以它為參照。

目前以β-胸苷為原料合成齊多夫定的方法是一個有效的方法，其合成路線主要有以下兩條：1、US5124442報道的路線如下式所示：

2、J.Chem.Research(s)，1993，326-327報道的路線如下式所示：

上述合成路線中使用的原料β-胸苷的合成目前主要為化學(xué)合成，其化學(xué)合成法多以D-核糖和2-脫氧-D-核糖為起始原料。前者步驟多，收率低，生產(chǎn)成本居高難下；后者自2-脫氧-D-核糖的合成工藝有突破后，其市場售價已大為降低，且由2-脫氧-D-核糖制備β-胸苷的各步反應(yīng)都比較簡單，如CN1295243C報道的路線：

但如果以這條路線合成的β-胸苷再繼續(xù)合成齊多夫定的話，步驟就冗長了，事實上其中有些步驟比如上保護和脫保護會有重復(fù)的情況。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題第一方面是提供一種合成齊多夫定的中間體，以克服以上技術(shù)存在的上述缺陷。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題第二方面是提供上述合成齊多夫定的中間體的制備方法。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題第三方面是提供上述中間體在合成齊多夫定中的應(yīng)用。

本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的：

本發(fā)明設(shè)想以較少的步驟和較高的收率直接得到齊多夫定，中間不需經(jīng)過β-胸苷中間體，而且糖基化反應(yīng)一步得到的β-體選擇性要高。

作為本發(fā)明第一方面的一種合成齊多夫定中的中間體，具有如下結(jié)構(gòu)通式(I)：

其中：R₁為羥基保護基，R₂為C1-C12烷基或C6-C30芳基，X為鹵素。

在本發(fā)明的優(yōu)選示例中，優(yōu)選的R₁為對氯苯甲?；?；優(yōu)選的R₂為甲基；優(yōu)選的X為氯。

作為本發(fā)明第二方面的上述中間體的制備方法，，該方法包括如下步驟：

1)以2-脫氧-D-核糖為原料，與鹽酸甲醇溶液反應(yīng)生成甲基2-脫氧-D-核糖苷；

2)甲基2-脫氧-D-核糖苷進行5-位羥基保護得到式(II)化合物；

3)式(II)化合物3-位羥基酯化得到式(III)化合物；

4)式(III)化合物1-位氯代得到式(I)化合物；

具體的反應(yīng)式如下：

其中：R₁為羥基保護基，R₂為C1-C12烷基或C6-C30芳基，X為鹵素。

在本發(fā)明的優(yōu)選示例中，式(I)化合物為1α-氯-3-O-甲磺?；?5-O-(4-氯苯甲?；?-2-脫氧-D-呋喃核糖苷。

作為本發(fā)明第三方面的上述中間體在合成齊多夫定中的應(yīng)用，包括如下步驟：

1)式(I)化合物與保護的胸腺嘧啶反應(yīng)經(jīng)處理后得到式(IV)化合物；

2)式(IV)化合物經(jīng)脫保護、消除反應(yīng)得到式(V)化合物；

3)式(V)化合物疊氮化得到齊多夫定或5-羥基保護的齊多夫定；

具體的反應(yīng)式如下：

其中：R₁為羥基保護基，R₂為C1-C12烷基或C6-C30芳基，X為鹵素，R₃為氫或R₁。

在本發(fā)明的優(yōu)選示例中，優(yōu)選的R₁為對氯苯甲?；粌?yōu)選的R₂為甲基；優(yōu)選的X為氯；優(yōu)選的R₃為氫。

在本發(fā)明中，所述的步驟1)具體描述為：在二氯甲烷溶劑中，加入式(I)化合物和一種有機弱酸，然后加入硅烷化保護的胸腺嘧啶，室溫下攪拌2～6小時，經(jīng)處理后得到式(II)化合物。

所說的鹵代烴優(yōu)選二氯甲烷，所說的有機弱酸包含但不限于包含但不限于路易斯酸，取代或未取代的對甲苯磺酸，取代或未取代的苯酚。.優(yōu)選對硝基苯酚。

所述的步驟2)具體描述為：式(II)化合物溶解在醇類溶劑中后，加入三乙胺，并加熱至45～65℃反應(yīng)5～12小時，經(jīng)處理后得到式(III)化合物。

所說的醇類溶劑優(yōu)選甲醇或乙醇。