[發明專利]一種合成齊多夫定的中間體及其制備方法和該中間體在合成齊多夫定中的應用

有效

• 申請號: 200710045286.5
• 申請日: 2007-08-27
• 公開（公告）號: CN101376667A
• 公開（公告）日: 2009-03-04
• 發明（設計）人: 李金亮;閆麗
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾醫藥發展有限公司;上海迪賽諾化學制藥有限公司
• 主分類號: C07H5/02
• 分類號: C07H5/02;C07H13/00;C07H19/06
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉粉寶

1.一種合成齊多夫定的中間體，具有如下結構通式(I)：

其中：R₁為羥基保護基，R₂為C₁-C₁₂烷基或C₆-C₃₀芳基，X為鹵素。

2.根據權利要求1所述的中間體，其特征在于，R₁為對氯苯甲酰基。

3.根據權利要求1所述的中間體，其特征在于，R₂為甲基。

4.根據權利要求1所述的中間體，其特征在于，X為氯。

5.一種制備權利要求1所述中間體的方法，其特征在于，包括如下步驟：

1)以2-脫氧-D-核糖為原料，與鹽酸甲醇溶液反應生成1-O-甲基-2-脫氧-D-呋喃核糖；

2)1-O-甲基-2-脫氧-D-呋喃核糖進行5-位羥基保護得到式(II)化合物；

3)式(II)化合物3-位羥基酯化得到式(III)化合物；

4)式(III)化合物1-位鹵代得到式(I)化合物；

具體的反應式如下：

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物為1α-氯-3-O-甲磺酰基-5-O-(4-氯苯甲酰基)-2-脫氧-D-呋喃核糖。

7.權利要求1所述中間體在合成齊多夫定或5-羥基保護的齊多夫定中的應用。

8.根據權利要求7所述應用，其特征在于，包括如下步驟：

1)式(I)化合物與保護的胸腺嘧啶反應經處理后得到式(IV)化合物；

2)式(IV)化合物經脫保護、消除反應得到式(V)化合物；

3)式(V)化合物疊氮化得到齊多夫定或5-羥基保護的齊多夫定；

具體的反應式如下：

其中：R₁為羥基保護基，R₂為C₁-C₁₂烷基或C₆-C₃₀芳基，X為鹵素，R₃為氫或R₁。

9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，R₁為對氯苯甲酰基。

10.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，R₂為甲基。

11.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，X為氯。

12.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，R₃為氫。

13.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，所述的步驟1)為：在二氯甲烷溶劑中，加入式(I)化合物和一種有機弱酸，然后加入硅烷化保護的胸腺嘧啶，室溫下攪拌2～6小時，經處理后得到式(IV)化合物。

14.根據權利要求13所述的應用，其特征在于，所述的有機弱酸為對硝基苯酚。

15.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，所述的步驟2)為式(IV)化合物溶解在醇類溶劑中后，加入三乙胺，并加熱至45～65℃反應5～12小時，經處理后得到式(V)化合物。

16.根據權利要求15所述的應用，其特征在于，所說的醇類溶劑為甲醇或乙醇。

17.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，所述的步驟3)為：在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中，加入式(V)化合物和疊氮化鈉，并加熱至100～140℃反應3～8小時，經處理后得到齊多夫定或5-羥基保護的齊多夫定。