[發明專利]佐芬普利鈣鹽合成方法

無效

• 申請號: 200710045234.8
• 申請日: 2007-08-24
• 公開（公告）號: CN101372472A
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發明（設計）人: 馬文寧;周慶武;甘益民;唐開勇
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及藥物合成，具體涉及佐芬普利鈣鹽合成方法。

背景技術：

佐芬普利鈣

【英文名稱】Zofenopril?calcium。

【中文化學名稱】(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-苯硫基-L-脯氨酸鈣

【英文化學名稱】(4S)-1-[(2S)-3-(benzoylthio)-2-methylpropionyl]-4-(phenylthio)-L-proline?calcium?salt

【結構式】

佐芬普利鈣為首個含巰基第三代長效血管緊張素酶抑制劑，用于輕至中度原發性高血壓的治療，以及用于急性心肌梗死24小時內有或無癥狀、血流動力學穩定并未接受溶栓治療的患者。

關于佐芬普利鈣的合成方法，根據有關文獻報道，佐芬普利鈣鹽有多種合成路線，但它的合成基本上都是由兩個主要側鏈(順式)-4-苯硫基-脯氨酸和(S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸來合成，一般是將兩者對接成佐芬普利游離酸，然后成鉀鹽，純化后再轉成鈣鹽。

(順式)-4-苯硫基-脯氨酸????????????(S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸

對于佐芬普利游離酸的合成方法來講，其差別主要差別以(S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酰基上的2位(S)構型的手性碳的獲得方法不同而不同。因而，主要有拆分和手性合成兩種方法。

方法一：(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸經草酰氯處理得(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再與順式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反應，得到4(S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。

該基本方法酰化縮合過程早已在文獻和早期專利中公開。該方法用草酰氯制備(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再進行下一步酰化反應，最終生成佐芬普利鈣，該方法有利于生成I型晶體，見CN1316992。

方法二：(±)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸消旋體與氯化亞砜反應得(±)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯消旋體，再與順式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反應得到一對非對映體4(S)-1-[3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，后者與二環己胺成鹽，再經拆分得4(S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，即佐芬普利游離酸，見CN1594291。

方法三：已拆分的光學純(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸與氯化亞砜反應生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再與順式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反應，生成手性產品4(S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。見US4316906。

從上述方法三的報道來看，該方法比前2種的條件要較溫和，操作比較方便，但是還有缺陷，因為鈣鹽無論是在有機溶媒還是在無機溶媒都很難溶解，因此很難精制，為保證產品質量，有必要在佐芬普利鉀鹽這一步進行精制。

發明內容：

本發明要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計改進的佐芬普利鈣合成方法。

本發明為選擇合成路線，作了以下的設計：

本發明提供了一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，該方法以N-乙酰-L-羥脯氨酸為原料，經與甲醇酯化，對甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的產物再經堿水解成游離酸，鹽酸脫乙酰基反應，進一步得到(順式)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽；另外，(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸與二氯亞砜反應，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再與上述(順式)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽反應得佐芬普利游離酸，先成鉀鹽，精制純化后成鈣鹽得到最終產品。具體合成反應式如下：

本發明方法在N-乙酰-L-羥脯氨酸為原料與甲醇酯化反應中(它們的摩爾比為1：7～8)，用對甲苯磺酸作催化劑，它與原料N-乙酰-L-羥脯氨酸的摩爾比為1：5到1：10，溫度為室溫，反應時間24～72小時。

在對甲苯磺酰氯磺化反應中，N—乙酰—L—羥脯氨酸甲酯與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1：1.2～1.3，溫度在—10～10℃，反應時間24～48小時。萃取溶劑為二氯甲烷。