[發(fā)明專利]佐芬普利鈣鹽合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710045234.8
• 申請日: 2007-08-24
• 公開（公告）號: CN101372472A
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬文寧;周慶武;甘益民;唐開勇
• 申請（專利權(quán)）人: 揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

1.一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于該方法以N-乙酰-L-羥脯氨酸為原料，經(jīng)與甲醇酯化，對甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的產(chǎn)物再經(jīng)堿水解成游離酸，鹽酸脫乙酰基反應(yīng)，進一步得到(順式)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽；另將(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸與二氯亞砜反應(yīng)，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再與上述(順式)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽反應(yīng)得佐芬普利游離酸，先成鉀鹽，精制純化后成鈣鹽得到最終產(chǎn)品。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在N-乙酰-L-羥脯氨酸與甲醇酯化反應(yīng)中，它們的摩爾比為1：7～8，用對甲苯磺酸作催化劑，它與原料N-乙酰-L-羥脯氨酸的摩爾比為1：5到1：10，溫度為室溫，反應(yīng)時間24～72小時。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在對甲苯磺酰氯磺化反應(yīng)中，N—乙酰—L—羥脯氨酸甲酯與對甲苯磺酰氯的摩爾比為1：1.2～1.3，溫度在—10～10℃，反應(yīng)時間24～48小時。萃取溶劑為二氯甲烷。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在在苯硫基取代反應(yīng)中，用的溶劑為乙醇鈉；N-乙酰-反-4-對甲苯磺酰基-L-羥脯氨酸甲酯與苯硫酚的摩爾比為1：1.5～1.8，溫度為10～20℃，反應(yīng)時間18～24小時，萃取溶劑為二氯甲烷。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在堿水解反應(yīng)中，用氫氧化鈉的乙醇溶液，用量摩爾比NaOH/EtOH為1：5～6，反應(yīng)溫度25～30℃，反應(yīng)時間18～36小時，萃取溶劑為乙醚，用強酸調(diào)pH＝1-2，用乙酸乙酯重結(jié)晶。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在脫乙酰基反應(yīng)中，N-乙酰-順-4-苯硫基-L-脯氨酸與鹽酸的摩爾比1：3.3～4，溫度45～60℃，反應(yīng)時間4～5小時，室溫攪拌過夜，無水乙醚洗滌。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸與二氯亞砜反應(yīng)，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯酰化反應(yīng)中，(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸與酰化試劑的摩爾比1：2～3，回流溫度60～70℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在與(順式)-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽反應(yīng)得佐芬普利游離酸反應(yīng)中，順-4-苯硫基-L-脯氨酸鹽酸鹽和(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯摩爾比為1：1～1.2，pH＝8-9，加入乙酸乙酯400ml攪拌4h，用6mol/L?HCL調(diào)pH＝1-2。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在佐芬普利游離酸成鉀鹽反應(yīng)中，(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸)與氫氧化鉀的摩爾比為1：1～1.1，反應(yīng)溫度室溫，重結(jié)晶試劑異丙醇/水，異丙醇與水的比例1：20～40。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種佐芬普利鈣鹽的合成方法，其特征在于在佐芬普利鉀鹽精制純化后成鈣鹽反應(yīng)中，(4S)-1-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸鉀鹽與二水氯化鈣的摩爾比為1：1.1～1.3，反應(yīng)溫度為85℃-90℃，反應(yīng)時間3～5小時，室溫反應(yīng)1～2小時，干燥時間36～48小時。