[發(fā)明專利]一種生產(chǎn)藥品多西環(huán)素的氫化工藝銥催化劑及其應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710044102.3
• 申請日: 2007-07-23
• 公開（公告）號: CN101352692A
• 公開（公告）日: 2009-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 顧鳴海
• 申請（專利權(quán)）人: 顧鳴海
• 主分類號: B01J31/22
• 分類號: B01J31/22;B01J31/24;B01J31/30;C07C237/26;C07C231/12
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)抗生素多西環(huán)素的中間體α-6-脫氧土霉素鹽的手性不對稱氫化生產(chǎn)工藝的催化劑及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

多西環(huán)素(即強(qiáng)力霉素)是廣譜抗生素，廣泛應(yīng)用于人類和動物各種感染。由土霉素制備的11α-氯-6-亞甲基土霉素對甲苯磺酸鹽經(jīng)催化氫化可產(chǎn)生手性α-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽(簡稱α-6鹽)及β-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體(簡稱β-6鹽)。α-6鹽進(jìn)一步反應(yīng)生產(chǎn)多西環(huán)素，而β-6鹽的產(chǎn)品臨床上應(yīng)限量并去除的異構(gòu)體，英國藥典就規(guī)定多西環(huán)素產(chǎn)品中β-6鹽異構(gòu)體不能超過2％。

多西環(huán)素的催化氫化最早由Blackwood等在1965年在美國專利3,200,149上發(fā)表。專利敘述了用土霉素衍生物作中間原料催化氫化制備多西環(huán)素，用鈀炭為催化劑時α-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽收率為50％，內(nèi)有等摩爾的副產(chǎn)品β-6鹽異構(gòu)體，為非手性氫化反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是提供一種銥催化劑及其手性合成工藝生產(chǎn)抗生素多西環(huán)素。不僅大幅度提高了收率，而且大幅減少副產(chǎn)的β-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體，提高藥效。

本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的，這種生產(chǎn)抗生素多西環(huán)素的氫化工藝的銥催化劑具有如下化學(xué)示性結(jié)構(gòu)：

IrX_aL_b

其中Ir為銥，

X是氫、鹵素、乙酰丙酮基或羰基以及它們的組合物，

L是配位體，

a＝0～4之間的一個整數(shù)，

b＝0～4之間的一個整數(shù)，

L配位體包括：1，5-環(huán)辛二烯、降冰片二烯、三甲基膦、R-(+)-1.1′-聯(lián)萘-2.2′-二苯膦、三苯膦、1，4-二(二苯膦)丁烷、二苯乙基膦、聯(lián)萘二苯基膦、鄰苯二甲酸二異辛酯-鄰酞酸二異辛酯、乙酰丙酮基、或二醋酸(三苯膦)。

本發(fā)明催化劑化學(xué)示性結(jié)構(gòu)中的X為氟、氯、溴、碘、氫、乙酰丙酮基、羰基或它們的組合。

本發(fā)明銥催化劑用于生產(chǎn)多西環(huán)素的手性氫化反應(yīng)，壓力為0.11～2Mpa，反應(yīng)溫度為30～90℃，反應(yīng)時間為2～12小時。

本發(fā)明氫化工藝中氫化反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、甲醇、乙醇、丙酮、或醋酸中任選一種或幾種。

本發(fā)明氫化工藝中的反應(yīng)原料為11α-氯-6-亞甲基土霉素，11α-氯-6、12-半縮酮土霉素，甲烯土霉素及其它們的鹽，包括磺基水楊酸鹽酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、或愈創(chuàng)木酚磺酸鹽。

本發(fā)明中的銥催化劑用于生產(chǎn)多西環(huán)素的氫化工藝，銥催化劑用量占主反應(yīng)物總量的0.01％～0.35％質(zhì)量百分比。

與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

(一)、本發(fā)明的銥催化劑有極高的手性催化活性和選擇性，用于多西環(huán)素氫化生產(chǎn)工藝。

(二)、多西環(huán)素生產(chǎn)工藝如使用鈀催化劑，氫化收率僅為56-60％，而且副產(chǎn)β-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽的差向異構(gòu)體含量2％以上。

(三)、用銥及其化合物作催化劑，氫化的收率可達(dá)93％，也就是說用同量原料，產(chǎn)品收率提高很多。

(四)、用銥及其配體作手性氫化催化劑，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)定向性好，副反應(yīng)少，β-6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽異構(gòu)體含量僅為0.8-0.05％及更少，多西環(huán)素產(chǎn)品的質(zhì)量顯著提高。

具體實施方式

為更好地實施本發(fā)明，現(xiàn)舉實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但實施例不是對本發(fā)明的限制。

實施例1：制備銥化合物1?[Ir(1，5-環(huán)辛二烯)Cl]₂

三口園底燒瓶中加5g三氯化銥水合物(11.6毫摩爾，含銥55.16％)，50ml氫醌(0.45摩爾)，5ml?1，5-環(huán)辛二烯(46毫摩爾)，180ml乙醇/水(2∶1重量比)，加熱至70℃反應(yīng)4小時畢。蒸出100ml溶劑，生成黃-桔色結(jié)晶。溶液冷卻后過濾，結(jié)晶用3×10ml的甲醇溶液洗滌，真空干燥得3.05g(4.54毫摩爾)產(chǎn)品。

實施例2：制備銥催化劑2?[Ir(降冰片二烯)₃Cl]_x

園底燒瓶中加入15ml丙酮，1.00g(1.5毫摩爾)上述化合物1，3ml降冰片二烯(32毫摩爾)，80℃攪拌反應(yīng)10分鐘，產(chǎn)出黃色微晶固體。過濾，結(jié)晶用3×10ml的丙酮溶液洗滌，真空干燥得0.717g(收率95％)產(chǎn)品。