[發明專利]芐基哌啶類化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200710043910.8
• 申請日: 2007-07-17
• 公開（公告）號: CN101348456A
• 公開（公告）日: 2009-01-21
• 發明（設計）人: 沈競康;李佳;章海燕;朱義平;肖坤;馬蘭萍;虞海平;王維;王昕
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58;A61K31/445;A61P25/28
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱梅;徐志明

技術領域

本發明涉及芐基哌啶類化合物及其制備方法和用途。?

背景技術

早老性癡呆(Alzheimer’s?disease，下文簡稱AD)是常見于老年人群的一種慢性神經退行性疾病，其臨床表現為進行性加重的智能障礙、記憶力減退、精神行為異常等。它嚴重威脅著老年人的健康，尤其是當今社會逐漸老齡化，這一情況越加嚴峻，引起了人們的普遍關注。?

目前乙酰膽堿酯酶抑制劑仍然是臨床治療AD的主要藥物，雖然可以逆轉膽堿功能損傷導致的學習、記憶缺陷，使部分病人癥狀減輕，但并不能從根本上改變疾病狀態(Barril，X.et?al?Mini?Rev.Med.Chem.2001，1，255)。?

近年來的研究表明，大腦中的β淀粉樣蛋白(β-amyloid?peptide，下文簡稱Aβ)的產生和聚集被認為是導致疾病產生的一個重要因素。Aβ是由淀粉樣前體蛋白(amyloid?precursor?protein，下文簡稱APP)水解產生的約4kD的多肽，其末端11-15個氨基酸位于APP的跨膜區。主要有三種分泌酶參與了對APP的水解過程，分別稱為α、β和γ-分泌酶。α-分泌酶的酶切位點位于Aβ序列內，作用于APP后產生可溶的α-APP片段和C83肽，C83肽可繼續被γ-分泌酶水解生成P3肽，不產生Aβ。而β-分泌酶的酶切位點位于AβN端第一個氨基酸，作用于APP后產生β-APP和C99肽，C99肽再經γ-分泌酶作用產生Aβ。由此可見，β-分泌酶是Aβ形成過程中非常關鍵的限速酶。而且敲除β-分泌酶基因的小鼠顯示完全沒有Aβ的生成同時無明顯的神經和其它生理功能方面的障礙，因此β-分泌酶被認為是治療AD安全而且有效的新靶點(D.J.Selkoe?Science.2002，297，353-356.)。?

由于AD是一種多病因疾病(Michael?W.Marlatt.et?al.Current?MedicinalChemistry，2005，12，1137.)，而使得針對單一靶點的治療策略受到極大的挑戰。最近，研究開發具有多靶點作用的單一分子，用于治療疾病的策略引起了關注(Moussa?B.H.Youdim?et?al.Trends?in?Pha?Sci，2005，1，27)。應用這種?策略已經成功的開發出了幾種效果良好的抗癌藥。基于此，考慮到Aβ的形成是疾病發展的重要環節，而提高中樞膽堿功能是目前改善AD癥狀的主要臨床治療方法，本發明人設計并合成了一系列能夠同時抑制乙酰膽堿酯酶和β-分泌酶的雙重抑制劑，以期達到提高治療AD的目的。?

發明內容

本發明的一個目的是提供一類對β-分泌酶和乙酰膽堿酯酶有雙重抑制作用的芐基哌啶類化合物或其藥學上可接受的鹽。?

本發明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。?

本發明的再一目的是提供該類化合物作為β-分泌酶和乙酰膽堿酯酶雙重抑制劑的用途，即其作為治療AD的藥物應用。?

本發明的芐基哌啶類化合物具有如下的結構通式：?

其中：?

R₁為

X為NH、O、CH₂或空缺；Y為CH₂或空缺；

R₅為H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或C₁-C₆烷氧基；?

R₂為(Z＝0-6)、H、C₁-C₄直鏈或支鏈烷基、硝基、氨基、氰基、羥基、甲氧基、三氟甲基、乙酰胺基或鹵素；?

R₆為H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或C₁-C₆烷氧基；?

R₇為H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或C₁-C₆烷氧基；?

R₃為H、C₁-C₆直鏈或支鏈烷基、C₃-C₆環烷基、芳香環或者含有鹵素或羥基取代的芳香環；?

W為CH或N；?