[發明專利]制備7α－溴代甾體化合物的方法

有效

• 申請號: 200710043722.5
• 申請日: 2007-07-12
• 公開（公告）號: CN101343308A
• 公開（公告）日: 2009-01-14
• 發明（設計）人: 李金亮;趙楠
• 申請（專利權）人: 上海迪賽諾醫藥發展有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所
• 代理人: 余明偉

技術領域

本發明涉及制備7α-溴代甾體化合物的方法，具體涉及立體選擇性合成 7α-溴代甾體化合物的方法。

背景技術

7α-溴代甾體化合物，是合成一種新型甾體孕激素曲螺酮的一個關鍵中 間體。US4435327描述了一種7α-鹵代甾體化合物的合成方法：

將式VII化合物在三苯基磷催化下，用四氯化碳作為氯代試劑對其7β- 羥基進行立體選擇性氯代，得到7α-氯代物(式VIII化合物)，具體反應式如 下：

但是上述合成的方法存在一些缺陷，所用的氯代試劑是四氯化碳，而 且用的量很大(既作為部分溶劑又作為反應試劑)，而四氯化碳對臭氧層有 較強的破壞性，隨著環境保護工作的加強，將會逐漸限制此試劑的使用， 所以尋找替換的鹵代試劑是緊迫而意義重大的工作。這步反應US4435327 報道的收率也只有79％，殛待提高。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備7α-溴代甾體化合物的方法，以克服現有 技術存在的上述缺陷。

本發明的方法包括如下步驟：

在催化劑存在下，將溴代試劑與具有7β-羥基的甾體化合物接觸，對具 有7β-羥基的甾體化合物進行立體選擇性溴代，20～25℃反應2～4小時，然 后從反應產物中收集得到相應的7α-溴代甾體化合物；

所說的催化劑選自三苯基膦；

所說的溴代試劑優選溴素。

優選的，本發明在溶劑中進行反應，所說的溶劑可以采用一般的有機 溶劑，優選的溶劑為二氯甲烷和或吡啶中的一種以上；

優選的，將液溴用二氯甲烷稀釋成為0.15～0.4/ml的溶液，然后與所說 的具有7β-羥基的甾體化合物接觸；

反應式如下：

式中：

R1獨立的選自烷氧基、烷基酰氧基或烷氧基酰氧基；

R2，R3獨立選自氫、羥基、鹵素、烷氧基、酰基、羥烷基、烷氧烷基、 羥基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基；

或者，R2，R3共同選自氧，羰基或含雜環的環狀結構；

A-A具有-CHR4-CHR5-或者-CR4＝CR5的結構，其中R4和R5獨立選 自氫、羥基、鹵素、烷氧基、酰基、羥烷基、烷氧烷基、羥基羰基烷基、 烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基；

B-B具有-CH＝CH-或者如式III和IV的結構，其中R6獨立選自α烷氧基、 β烷氧基、烷基酰氧基、烷氧基酰氧基或羥基；

優選的，R1選自烷氧基或烷基酰氧基；

R2，R3共同選自羰基；

A-A具有-CH₂-CH₂-的結構；

B-B具有如式III的結構；

反應式如下：

式中R1定義同上。

式I化合物可以采用US4435327文獻公開的方法進行制備；

式I化合物與三苯基膦、溴代試劑的摩爾比為1∶1～3∶1～2，優選 1∶1.5～2.0∶1～1.2；

本發明的方法操作簡單，工藝環保，收率最高可達99％，生產成本低， 有較大的工業化生產價值。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步詳細的說明。

實施例1

氬氣保護下，將10g3β-特戊酰氧基-5，6β-環氧-7β-羥基-15β，16β-亞甲基 -雄甾-17-酮投入到反應瓶中，加入二氯甲烷20ml、和吡啶20ml，溫度保持 在25℃，待溶清后加入三苯基膦11.8g，將1.3ml液溴用5ml的二氯甲烷稀 釋，在1小時內滴加到反應瓶中，滴完后攪拌反應約2小時。

TLC跟蹤反應(展開劑：環己烷：乙酸乙脂＝1∶4)。

反應結束后加入水終止反應，萃取分離有機相，將有機相用水洗兩遍。 合并所有水相再用二氯甲烷反萃。合并所有有機相，用無水硫酸鈉干燥30 分鐘。濃縮至干，加入甲醇兩次，再濃縮以帶走殘留的二氯甲烷。殘留物 中再加入甲醇打漿。過濾時用冰凍的甲醇洗滌。烘干得產品3β-特戊酰氧基 -5，6β-環氧-7α-溴-15β，16β-亞甲基-雄甾-17-酮11.4g，收率99％，HPLC檢測 純度為90％。

實施例2