[發明專利]一類4－取代的2,7－二氮雜萘化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200710042352.3
• 申請日: 2007-06-21
• 公開（公告）號: CN101328172A
• 公開（公告）日: 2008-12-24
• 發明（設計）人: 張翱;丁春勇;謝欣
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4375;A61P35/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱梅;徐志明

技術領域

本發明涉及4位具有不同取代基的2，7-二氮雜萘化合物及其制備方法，本發明還涉及該類化合物在制備阿片受體激動劑或拮抗劑藥物中的用途，或作為蛋白酶抑制劑在抑制細胞毒性、抗腫瘤、抗菌方面的用途。

背景技術

許多生物堿類天然產物分子中都含二氮雜萘結構單元，它是由兩個吡啶駢合在一起的二氮雜環芳香體系，根據兩個氮原子所處的位置的不同，它可分為1，5-二氮雜萘、1，7-二氮雜萘、1，6-二氮雜萘、1，8-二氮雜萘、2，7-二氮雜萘和2，6-二氮雜萘等。這一類化合物有著廣泛的生物活性，可用于診斷和治療各種人類疾病(包括HIV病毒感染)。例如，從天然產物中分離出的含有1，5-二氮雜萘結構的二聚吲哚生物堿Cimiciduphytine具有降血壓和緩解疼痛的作用；2-酰胺-1，6-二氮雜萘已申請專利保護作為藥物用于治療和預防巨細胞感染(WO9734894)，許多合成的1，6-二氮雜萘衍生物可作為潛在的人類拓撲異構酶抑制劑，法尼基轉移酶抑制劑以及P38蛋白激酶抑制劑；1，7-二氮雜萘衍生物作為抗菌劑也被報道(WO2003091253，US20036531475)。然而，相對于眾多天然分離的或有機合成的1，5-、1，6-、1，7-和2，6-二氮雜萘的方法，目前報道的2，7-二氮雜萘化合物相當有限，其制備方法更是十分稀少。加之，目前文獻報道的合成這類化合物的方法存在許多缺點，如：合成的收率低，原料不易得，反應條件苛刻和很難在二氮雜萘的4位進行衍生化等。正是基于這些背景，本發明人從合成最近文獻報道的從海洋紅藻中分離得到的兩個雙吡啶類天然產物Lophocladine?A(Ia)和Lophocladine?B(IIa)入手，發明了4位具有不同取代基的2，7-二氮雜萘化合物I和II及一種簡潔高效方便的合成方法。

發明內容

本發明的設計是基于為了實現2，7-二氮雜萘化合物4位上的衍生化，以便得到結構新穎的2，7-二氮雜萘化合物，為進一步的藥理篩選提供物質基礎。

本發明的目的是提供一類新型4-取代的2，7-二氮雜萘化合物。

本發明的另一目的是提供一種高效便捷和實用的制備4-取代的2，7-二氮雜萘化合物的方法。

本發明的還一目的在于提供上述化合物在制備阿片受體激動劑或拮抗劑藥物中的用途；或作為蛋白酶抑制劑在抑制細胞毒性、抗腫瘤或抗菌方面的用途。

為了實現上述目的，本發明提供一類4-取代的2，7-二氮雜萘化合物，其具有如下通式I或II所示的結構：

其中，R為鹵素、C₁-C₁₀的直鏈或支鏈的烴基、芳基或雜芳基等。

R可為鹵素，如氯、溴、碘。

R可為C₁-C₁₀的直鏈或支鏈的烴基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、3-羥基-丙炔-1-基或3-芐氧基-1-丙炔基。且優選苯乙烯基、炔丙基、甲基、3-羥基-丙炔-1-基或3-芐氧基-1-丙炔基。

R可為各類取代或非取代的芳基，例如，苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、聯苯基、硝基苯基、萘基；并優選苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基或4-氯苯基。

R可為各類取代或非取代的雜芳基，例如，噻酚基、3H-吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并二氫吡喃基或[2，3-b]苯并四氫呋喃基。并優選噻酚基或呋喃基。

本發明還提供了上述一類4-取代的2，7-二氮雜萘化合物的制備方法。

其首先通過一條簡捷的合成途徑構建1-羰基或氨基取代的2，7-二氮雜萘基本骨架III，然后選擇性地在其4位進行鹵化得到關鍵中間體4-鹵-2，7-二氮雜萘酮或4-鹵-2，7-二氮雜萘胺IV。通過Suzuki、Heck、Stille、Mitsunobu或Sonogashira等偶聯反應，得到4位具有不同取代基的2，7-二氮雜萘化合物，實現了其4位上的衍生化。

本發明的一個明顯特點是在對化合物III進行鹵化時，高選擇性地在4-位引入鹵代基，反應干凈，收率高。

本發明的另一特點是在對化合物IV引入4-位官能團時，無需對1-位的羰基或氨基進行保護，反應十分方便。

本發明制備方法具體通過下列步驟實施：

通式I的化合物的制備可按如下步驟：