[發明專利]一種制備羅庫溴銨的方法

無效

• 申請號: 200710042193.7
• 申請日: 2007-06-15
• 公開（公告）號: CN101323636A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: 張滬躍;周志貴
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬藥物化學合成領域，涉及化合物1-[17β-乙酰氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物的制備方法。

背景技術

羅庫溴銨，化學名為1-[17β-乙酰氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物，為一非去極化甾醇類肌肉松弛劑，起效迅速。有關的現有技術公開了羅庫溴銨的合成路線。Savage?D.S.等于1990年合成了羅庫溴銨，合成路線如式1：

式1

上述的合成路線簡短，步驟不多，但存在較為嚴重的缺陷，其一，由2α，3α；16α，17α-二環氧-5α-雄甾烷-17β-醇?17-醋酸酯(1)按其專利方法在含氫氧化鈉的甲醇中回流30分鐘，然后加入吡咯烷回流15分鐘，再于室溫下用硼氫化鈉還原2小時。所得產物為2α，3α-環氧-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-17β-醇(3)和2α，3α-環氧-17α-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-16β-醇(10)的混合物。化合物(10)的形成如式2所示：

式2

其二，對化合物3進行乙?；磻?，其產物也是一混合物，包括：2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯(4)，2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇3-醋酸酯(11)，2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇3，17-二醋酸酯(12)以及2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(3)，經分離后收率較低，反應結果如式3所示：

式3

發明內容

本發明的目的是克服現有技術存在的缺陷，提供一種新的羅庫溴銨的制備方法，本發明公開了式4的合成路線和方法，對于產品質量的提高明顯有利。

式4

本發明方法針對Savage?D.S.等于1990年報道的合成方法作了如下合理的改進：

其一，對于式1中由化合物(1)至化合物(2)的反應中，將此反應溫度由在甲醇中回流改為在10℃下反應，有效地避免了水解中環氧開環的副反應，避免了式2中化合物(6的產生，最終使化合物10的生成被抑制。

其二，由于在進行化合物1至化合物13的反應中，沒有進行還原反應，而是先引入嗎啡啉環14，再利用3α-羥基和17-羰基的差別，制成3-醚化合物15，然后將17-羰基還原成17β-羥基16，并將其乙酰化17，再經水解反應制得化合物4，化合物4經烯丙基溴處理，制得羅庫溴銨5。此方法解決了式1所示的合成路線中化合物3的乙?；嬖谶x擇性的問題，避免了式2所示的乙酰化混合產物的現象，對提高產品質量明顯有利。

本發明通過式4的合成路線，采用2α，3α；16α，17α-二環氧-5α-雄甾烷-17β-醇17-醋酸酯(1)為原料，在含氫氧化鈉的甲醇中10℃進行水解反應，然后加入用吡咯烷處理，制得2α，3α-環氧-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮(13)，將13用嗎啡啉處理，制得3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮(14)，然后在對甲苯磺酸的存在下，用2，3-二氫-4H-吡喃進行醚化反應，制得3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮3-O-四氫吡喃-2-醚(15)，15用硼氫化鉀還原，制得2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇3-O-四氫吡喃-2-醚(16)，再經乙?；磻?，制得2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯3-四氫吡喃-2-醚(18)，18經硫酸水解，制得2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯(4)，再用烯丙基溴處理，制得1-[17β-乙酰氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物(5，羅庫溴銨)。

上述化合物15，16和17結構中的3α-OR中的R基團為各類含氧烴基，可以是下述幾種結構：