[發明專利]一種制備羅庫溴銨的方法

無效

• 申請號: 200710042193.7
• 申請日: 2007-06-15
• 公開（公告）號: CN101323636A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: 張滬躍;周志貴
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司
• 代理人: 吳桂琴

1、一種制備羅庫溴銨的方法，其特征是以2α，3α，16α，17α-雙環氧-5α-雄甾烷-17β-醇醋酸酯為原料，經水解-吡咯化、嗎啡啉化、醚化、還原、乙?；⑺夂图句@化反應7步反應制得羅庫溴銨，合成路線如下：

其中R是：

2、根據權利要求1的方法，其特征是所述7步反應是，

以2α，3α；16α，17α-二環氧-5α-雄甾烷-17β-醇17-醋酸酯(1)為原料，在含氫氧化鈉的甲醇中10℃進行水解反應，然后加入用吡咯烷處理，制得2α，3α-環氧-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮(13)，將13用嗎啡啉處理，制得3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮(14)，然后在對甲苯磺酸的存在下，用2，3-二氫-4H-吡喃進行醚化反應，制得3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮3-O-四氫吡喃-2-醚(15)，15用硼氫化鉀還原，制得2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇3-O-四氫吡喃-2-醚(16)，再經乙?；磻频?β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯3-O-四氫吡喃-2-醚(18)，18經硫酸水解，制得2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯(4)，再用烯丙基溴處理，制得1-[17β-乙酰氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物(5)。

3、根據權利要求1或2的方法，其特征是所述的方法包括下述步驟：

1)水解-吡咯化反應：

a.將2α，3?α；16α，17α-二環氧-5α-雄甾烷-17β-醇17-醋酸酯加到甲醇中，

b.加入氫氧化鈉水溶液，于8-10℃攪拌至全溶，

c.加入吡咯烷，回流，冷卻至10℃，

d.沖入水中，放置，過濾，水洗制得2α，3α-環氧-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮；

2)嗎啡啉化反應：

a.將2α，3α-環氧-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮加到含水嗎啡啉中，

b.升溫回流3天，

c.冷卻至室溫，倒入冰水中，過濾，經重結晶處理，制得3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮；

3)醚化反應：

a.將3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮溶于二氯甲烷中，加入對甲苯磺酸和2，3-二氫-4H-吡喃，回流48小時，

b.冷卻至室溫，用碳酸鈉堿化，水洗至中性，

c.減壓濃縮至近干，加入甲醇，冷卻，

d.過濾，干燥，制得3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮3-O-四氫吡喃-2-醚；

4)還原反應：

a.將3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-17-酮3-O-四氫吡喃-2-醚加到甲醇中，加入硼氫化鉀，室溫攪拌反應，

b.將反應液沖入冰水中，

c.過濾，水洗，干燥，制得2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇3-O-四氫吡喃-2-醚；

5)乙酰化反應：

a.將2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇3-O-四氫吡喃-2-醚溶解于吡啶中，加入醋酸酐，室溫放置，

b.將反應液倒入冰水中，析出結晶，

c.過濾，水洗，干燥，制得2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯3-O-四氫吡喃-2-醚；

6)水解反應：

a.將2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯3-O-四氫吡喃-2-醚溶解于丙酮中，于室溫下加入稀硫酸，攪拌反應，

b.用碳酸氫鈉中和，

c.倒入含碳酸鈉的冰水中，

d.過濾，水洗，干燥，制得2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯；

7)季銨化反應：

a.將2β-(4-嗎啡啉基)-16β-(1-四氫吡咯基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇17-醋酸酯溶解于乙醚中，加入烯丙基溴，室溫放置2天，

b.過濾，乙醚洗滌，干燥，制得1-[17β-乙酰氧基-3α-羥基-2β-(4-嗎啡啉基)-雄甾烷-16β-基]-1-(2-丙烯基)吡咯溴化物。