[發明專利]4－(4－氟苯基)－6－異丙基－2－(N－甲基－N－甲磺酰氨基)嘧啶－5－甲醛的制備方法

有效

• 申請號: 200710041850.6
• 申請日: 2007-06-11
• 公開（公告）號: CN101323597A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: 黃慶云
• 申請（專利權）人: 安徽省慶云醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42;C07D239/22;C07D239/34
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及藥物化合物制備方法，具體涉及降血脂藥瑞舒伐他汀鈣的中間體 4—(4—氟苯基)—6—異丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲 醛的制備方法。

背景技術

瑞舒伐他汀鈣(rosuvastatin?calcium)是臨床應用的降血脂藥物，化學名稱 為(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基) 嘧啶-5-基]-3，5-二羥基-6(E)-庚烯酸鈣(2：1)，化學結構式如下：

美國專利US5260440公開了瑞舒伐他汀及其合成方法。該方法包括如下步 驟：(1)、(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-6-三苯基膦亞甲基己酸甲酯 與4—(4—氟苯基)—6—異丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5 —甲醛(簡稱取代嘧啶-5-甲醛)縮合；(2)、脫去3-羥基上的保護基得羥基酮酸 酯；(3)、還原5-羰基得到手性的3，5-二羥基庚烯酸酯；(4)、水解3，5-二羥 基庚烯酸酯并轉化為鈣鹽。

上述方法的中間體4—(4—氟苯基)—6—異丙基—2—(N—甲基—N—甲 磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛的制備比較困難，反應步驟長，收率低，原料毒性大。

該制備如下式所示：

由上式可知該方法存在下列缺陷：

(1)合成路線長，需要8步反應；

(2)反應原料DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4苯醌)毒性大，原料4-甲基 嗎林-N-氧化物和TPAP(過釕酸四丙基銨)及二異丁氫化鋁等價格昂貴；

(3)還原反應需要-74℃的低溫，能耗高且設備投資大，不利于工業化生產；

(4)反應總收率低。

發明內容

本發明要解決的技術問題在于克服上述不足之處，提供一種成本低、反應 簡單、宜于工業化生產的制備4—(4—氟苯基)—6—異丙基—2—(N—甲基— N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛的方法。

本發明提供了一種瑞舒伐他汀中間體4—(4-氟苯基)—6—異丙基—2 —(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧啶—5—甲醛的方法。其結構式為：

其合成路線為：

具體包括如下步驟：

(1)、異丁酰乙腈與4-氟苯甲醛和脲在質子化合物和金屬鹽存在下反應，生 成式2的二氫嘧啶酮化合物；

(2)、氧化式2的二氫嘧啶酮化合物，生成具有式3的羥基嘧啶化合物；

(3)、式3的羥基嘧啶化合物與有機磺酰鹵或有機磺酸酐反應，再使生成的 反應產物與N-甲基-N-甲磺酰胺反應，生成式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基) 嘧啶化合物；

(4)、式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶化合物與還原劑反應，生成 具有式1的4—(4-氟苯基)—6—異丙基—2—(N—甲基—N—甲磺酰氨基)嘧 啶—5—甲醛。

本發明的另一目的是提供了一種式2的二氫嘧啶酮化合物，其熔點為174℃ -178℃。該化合物是通過異丁酰乙腈與4-氟苯甲醛和脲在質子化合物和金屬鹽存 在下反應制得的。

本發明的又一目的是提供了一種式3的羥基嘧啶化合物，其熔點為199.1℃ (分解)。該化合物是通過氧化式2的二氫嘧啶酮化合物制得的。

本發明還有一個目的是提供了一種式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧 啶化合物，其熔點為208℃-212℃。該化合物是通過式3的羥基嘧啶化合物與有 機磺酰鹵或有機磺酸酐反應，再使生成的反應產物與N-甲基-N-甲磺酰胺反應制 得的。

根據上述合成路線，對每個步驟進行如下詳細描述。

步驟(1)：

異丁酰乙腈與4-氟苯甲醛在質子化合物和金屬鹽存在下反應。

質子化合物可以是無機酸或其鹽，例如硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸或硫酸氫 鈉等；有機磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸等；有機羧酸，例如乙酸、 丙酸或苯甲酸等；醇，例如甲醇、乙醇或丁醇等。優選是質子酸，例如硫酸、鹽 酸、甲磺酸和乙酸。更優選硫酸。質子化合物可單獨地或組合地使用。

每1摩爾異丁酰乙腈，質子化合物可優選以0.01-3摩爾，更優選以0.1-1 摩爾的數量使用。