[發明專利]4－(4－氟苯基)－6－異丙基－2－(N－甲基－N－甲磺酰氨基)嘧啶－5－甲醛的制備方法

有效

• 申請號: 200710041850.6
• 申請日: 2007-06-11
• 公開（公告）號: CN101323597A
• 公開（公告）日: 2008-12-17
• 發明（設計）人: 黃慶云
• 申請（專利權）人: 安徽省慶云醫藥化工有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42;C07D239/22;C07D239/34
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 王巍

1.一種瑞舒伐他汀中間體4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N -甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟：

(1)異丁酰乙腈與4-氟苯甲醛和脲在硫酸和金屬鹽存在下反應，生成式2 的二氫嘧啶酮化合物；

(2)氧化式2的二氫嘧啶酮化合物，生成具有式3的羥基嘧啶化合物；

(3)式3的羥基嘧啶化合物與有機磺酰鹵或有機磺酸酐反應，再將生成的 反應產物鹵代或磺酰氧基嘧啶化合物與N-甲基-N-甲磺酰胺反應，生成式4的 2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物；

(4)式4的2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶化合物與還原劑反應，生 成具有式1的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基) 嘧啶化合物；所述式4嘧啶化合物與還原劑反應是在有機溶劑中，滴加還原劑溶 液，滴加后繼續反應，反應溫度為-20℃-150℃。

2.根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀中間體4-(4-氟苯基)-6-異丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制備方法，其特征在于 步驟(1)異丁酰乙腈與金屬鹽的用量比為1∶0.001-5；異丁酰乙腈與4-氟苯甲 醛的用量比為1∶0.5-10，；異丁酰乙腈與脲的用量比為1∶0.5-10；反應在溶劑 中或不用溶劑進行，使用的溶劑選自：甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、 異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙醚、異丙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、 丙腈、丁腈、異丁腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲 苯、氯苯、硝基苯，溶劑可單獨或組合地使用；每1摩爾異丁酰乙腈，使用的溶 劑量為0.1-10升；反應在或不在惰性氣體中進行；反應溫度-10℃-200℃。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)的異丁酰乙腈與硫 酸的用量比為0.1-1摩爾；異丁酰乙腈與金屬鹽的用量比為1∶0.01-0.1；異丁 酰乙腈與脲的用量比為1∶1.5-3；反應在溶劑中或不用溶劑進行，使用的溶劑 選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙基醇、正丁醇、二異丙基醚、四氫呋喃、二甲氧 基乙烷、乙腈、丁腈、異丁腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯或氯 苯；使用的溶劑量為0.3-2升；反應溫度30℃-100℃。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(1)使用的溶劑選自甲 醇、乙醇或異丙基醇。

5.根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀中間體4-(4-氟苯基)-6-異丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制備方法，其特征在于 步驟(2)氧化中，式2的二氫嘧啶酮化合物與硝酸的用量比為1∶1-20；硝酸 的濃度為40-80％；氧化可以在溶劑中或不用溶劑進行，溶劑選自乙酸、丙酸或 丁酸，溶劑可單獨或組合使用；每1g二氫嘧啶酮化合物，使用的溶劑量為0.1-7 升；氧化可在或不在惰性氣體中進行，氧化溫度為-10℃-100℃；反應中可加入 或不加入引發劑亞硝酸鈉。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于步驟(2)氧化中，式2的二 氫嘧啶酮化合物與硝酸的用量比為1∶3-15；硝酸的濃度為50-70％；每1g二氫 嘧啶酮化合物，使用的溶劑量為0.5-3升；氧化溫度為-5℃-50℃

7.根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀中間體4-(4-氟苯基)-6-異丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制備方法，其特征在于 步驟(3)的有機磺酰鹵為R’SO₂X，其中X為：氟、氯、溴或碘；有機磺酸 酐為(R’SO₂)₂O，其中R’為烴基或帶有一個或多個取代基的烴基，所述取代 基為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于步驟(3)的有機磺酸酐為(R’ SO₂)₂O，其中R’為含有1-6個碳原子的烷基。