[發明專利]一類新型二肽基肽酶抑制劑、合成方法和用途

有效

• 申請號: 200710041760.7
• 申請日: 2007-06-08
• 公開（公告）號: CN101318922A
• 公開（公告）日: 2008-12-10
• 發明（設計）人: 陳慧茹;陳義朗
• 申請（專利權）人: 上海陽帆醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16;A61K31/40;A61P3/06;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐迅

技術領域

本發明涉及一類新型二肽基肽酶IV(Dipeptidyl?peptidases，DPP-IV)抑制劑、其制備方法以及其在制備治療DPP-IV相關的疾病藥物、特別是制備治療糖尿病，肥胖癥，高血脂藥物中的應用。

發明背景

糖尿病是一種由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗而導致的碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝異常，而以慢性高血糖(空腹血糖濃度大于130mg/dL)和糖尿為主要特征的一組臨床綜合癥。持續的高血糖會導致許多并發癥的產生，如視網膜、腎臟、神經系統病變及血管并發癥，尤其心血管并發癥是糖尿病患者致死致殘的主要威脅，所以控制病人的血糖水平對于延緩或阻斷并發癥的產生極為重要。目前，治療2型糖尿病的藥物主要有胰島素、雙胍類如二甲雙胍、磺酰尿類如格列美脲、α-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖、列奈類如那格列奈、列酮類如羅格列酮。但這些藥物除療效有限外，都有明顯的副作用，因此迫切需要新的更有效、更安全的治療糖尿病藥物。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)由胰島α細胞和腸道L細胞分泌，具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌以及增加胰島素的生物合成的作用，因此使用GLP-1治療糖尿病引起科學家極大興趣。GLP-1除了具有促進胰島素分泌作用外，還具有促進β-細胞增生、抗β-細胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、降低胃腸排空速度、保護神經細胞等生理功能[Trends?Endocrinol?Metab，1999，10(6)：229-235]。GLP-1是含有30個氨基酸的多肽，葡萄糖和脂肪可刺激其釋放。GLP-1這些特點使其成為理想的糖尿病治療藥物。GLP-1連續靜脈滴注可以降低糖尿病患者血糖，甚至對磺酰脲治療失敗的患者依然有效，但是單次皮下注射GLP-1無效，而連續6周皮下注射效果理想。產生這一現象的原因是GLP-1在體內的半衰期僅數分鐘，能被內源性二肽基肽酶(DPP-IV)迅速降解，除去N端二肽，而失去促胰島素分泌活性[Expert?Opin.Investing.Drugs，2004，13(9)：1091-1102]。DPP-IV在人體內廣泛分布，是GLP-1的主要代謝酶，在調控GLP-1活性中發揮著重要作用。因此抑制DPP-IV的活性化合物即DPPIV抑制劑，可增強GLP-1(腸降糖素)的作用，可望成為新型的2型糖尿病治療藥物。

現有文獻和專利公開了許多DPP-IV抑制劑[Current?Medicinal?Chemistry，1999，6，311-327；Biochemistry1999，38，11597-11603；Expert?Opin.Investing.Drugs，2005，15(10)：1387-1407；Expert?Opin.Ther.Patents，2003，13(4)：499-510]。WO00/34241公開了具有DPP-IV抑制活性的N-取代-2-氰基吡咯類化合物，其金剛烷部分為單取代或簡單烷基取代，US2003/0100563公開了用于治療糖尿病的β-氨基雜環類DPP-IV抑制劑，WO03/057666公開了環丙烷化的2-氰基吡咯類DPP-IV抑制劑，US2004/0171848公開了一系列含有偕二苯基側鏈的2-氰基吡咯化合物，WO2005/095381公開了一類新結構的2，4-二氧-3，4-二氫嘧啶類DPP-IV抑制劑。

然而，現有技術中這些化合物對二肽基肽酶的抑制性還不夠令人滿意，因此本領域迫切需要開發高活性的二肽基肽酶抑制劑，以便治療各種與二肽基肽酶(DPP-IV)相關的各種疾病。

發明內容

本發明的目的是提供一類新型二肽基肽酶IV(Dipeptidyl?peptidases，DPP-IV)抑制劑、其制備方法及其應用。

本發明的第一方面，提供了一種式(I)所示的化合物，或其各光學異構體、各晶型、藥學上可接受的無機或有機鹽、水合物或溶劑合物：

式中，R₁為氫、氯、氟、溴、羥基或C₁-C₆的烷氧基；

R₂為氫、氯、氟、溴或羥基；

R₃為氫或氟；

且當R₃為氫時，R₁、R₂中至少一個為鹵素。

在另一優選例中，R₁為氯或氟。

在另一優選例中，R₂為氫或羥基。

在另一優選例中，R₃為氟。