[發(fā)明專利]虎眼萬年青OSW－1皂甙的無A、B環(huán)的雙環(huán)類似物、合成方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710041581.3
• 申請日: 2007-06-01
• 公開（公告）號: CN101089008A
• 公開（公告）日: 2007-12-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 俞飚;張一純
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所
• 主分類號: C07H15/203
• 分類號: C07H15/203;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司
• 代理人: 鄔震中

1.一種虎眼萬年青OSW-1皂甙的無A，B環(huán)的雙環(huán)類似物，其特征是該具有如下的結(jié)構(gòu)式：

其中：X＝O、S或N；R₁＝羥基或氫；5位氫構(gòu)型是R或S構(gòu)型；11位甲基構(gòu)型是R或S構(gòu)型；R₂＝直鏈或帶支鏈烷基，當(dāng)X＝N時，允許雙取代；R₃＝糖基，所述的糖基為帶取代基團(tuán)的單糖或二糖，所述的帶取代基團(tuán)的單糖或二糖上的取代基是C₁-C₁₀的酰基，所述的單糖或二糖是葡萄糖基、甘露糖基、半乳糖基、阿拉伯糖基、木糖或它們組成的二糖基。

2.如權(quán)利要求1所述的虎眼萬年青OSW-1皂甙的無A，B環(huán)的雙環(huán)類似物，其特征是所述的虎眼萬年青OSW-1皂甙的無A，B環(huán)的雙環(huán)類似物具有如下的結(jié)構(gòu)式：

其中，MBz＝對甲氧基苯甲酰基。

3.如權(quán)利要求1所述的虎眼萬年青OSW-1皂甙的無A，B環(huán)的雙環(huán)類似物，其特征是所述的7位糖基R₃為結(jié)構(gòu)所示的D-木糖和L-阿拉伯糖形成的二糖，其中的R₄為C₁-C₁₀的酰基。

4.一種如權(quán)利要求1所述的虎眼萬年青OSW-1皂甙的無A，B環(huán)的雙環(huán)類似物的合成方法，其特征是所述的虎眼萬年青皂甙OSW-1皂甙的無A，B環(huán)的雙環(huán)類似物通過如下(1)或(2)二種方法獲得：

(1)虎眼萬年青皂甙OSW-1皂甙的無A，B環(huán)的雙環(huán)類似結(jié)構(gòu)中R₁＝OH時，各步驟如下：

a.順式或反式雙環(huán)的構(gòu)建：

以Hajos-Parrish酮為原料，鈀碳催化氫化，得到順式雙環(huán)結(jié)構(gòu)化合物(R)-H₅；把Hajos-Parrish酮的衍生物與MMC的DMF溶液回流后，在Hajos-Parrish酮的4位引入羧基，接著用Pd-BaSO₄催化氫化，高溫真空脫羧，得到反式雙環(huán)結(jié)構(gòu)化合物(S)-H₅；

b.區(qū)域選擇性地還原酮羰基：用NaBH₄/iPrOH在低溫下選擇性地還原六元環(huán)上的羰基為羥基；

c.7α-羥基的引入：甲醇/溴化銅回流下，得到7α/β-溴代酮，保護(hù)基操作保護(hù)3位羥基，DMF-H₂O-CH₂Cl₂作溶液堿性條件下水解，得到7α羥基；

d.Aldol反應(yīng)引入側(cè)鏈：使用丙酸酯或丙酸硫酯，在常規(guī)條件下發(fā)生Aldol反應(yīng)，在8位引入所示的側(cè)鏈，同時構(gòu)建得到8α-羥基，其中X為O或S，R₂如權(quán)利要求1所述；

e.7羥基氧化成酮：Swern氧化或者TPAP/NMO氧化7位羥基為酮；

f.7位羥基構(gòu)型的翻轉(zhuǎn)：NaBH₄/CeCl₃·7H₂O條件下還原翻轉(zhuǎn)7位羥基；

g.7位羥基的糖苷化：使用1位羥基用三氯乙酰亞胺酯活化的糖基給體，促進(jìn)劑使用催化量的路易斯酸或質(zhì)子酸；

h.脫除保護(hù)基得到目標(biāo)化合物，其結(jié)構(gòu)通式如權(quán)利要求1所述；

(2)虎眼萬年青皂甙OSW-1皂甙的無A，B環(huán)的雙環(huán)類似結(jié)構(gòu)R₁＝H時步驟如下：

步驟a-e同(1)所述之步驟，接著脫除3位羥基的保護(hù)基，隨后進(jìn)行脫羥反應(yīng)，后續(xù)操作同(1)所述之步驟f、g和h。

5.一種如權(quán)利要求1或2所述的虎眼萬年青皂甙OSW-1皂甙的無A，B環(huán)的雙環(huán)類似物的用途，其特征用于制備抑制腫瘤的藥物。