[發明專利]一種芳香族手性仲醇類化合物的制備方法

有效

• 申請號: 200710041424.2
• 申請日: 2007-05-29
• 公開（公告）號: CN101314559A
• 公開（公告）日: 2008-12-03
• 發明（設計）人: 徐駿;金仲恩
• 申請（專利權）人: 上海睿智化學研究有限公司
• 主分類號: C07C33/20
• 分類號: C07C33/20;C07C33/46;C07C33/18;C07C29/74;C07B57/00
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛琦

技術領域

本發明涉及一種手性化合物的合成方法，具體的涉及一種芳香族手性仲醇 類化合物的制備方法。

背景技術

對于芳香族手性仲醇的合成主要有兩種途徑：一是通過對潛手性芳香酮的 對映選擇性還原，二是可以通過對外消旋體的拆分實現。

針對第一種途徑，目前發展得比較成熟的有三種方法：第一是使用手性配 體修飾的金屬氫化物試劑，在這些化合物中，將活潑氫的數目減至最小以獲得 高度的化學選擇性，引入的手性配體則為對映面選擇性做出貢獻，應用比較廣 泛的試劑是一種聯萘酚修飾的氫化鋁試劑，簡稱BINAL-H；第二種方法是在氫 化反應中使用過渡金屬絡合物進行催化，常用的過渡金屬有釕和銠；第三種方 法是使用硼雜惡唑烷催化體系，在使用硼烷還原羰基化合物的過程中，引入手 性的硼雜惡唑烷，使前兩者在反應面的某一側足夠靠近發生反應，該體系被命 名為CBS體系。目前，對于潛手性芳香酮的不對稱還原已經發展得比較成熟， 但是上述幾種方法都需采用一些比較昂貴不易獲得的試劑或配體，不適合大規 模的制備手性仲醇。

發明內容

本發明的目的是為了克服現有的芳香族手性仲醇類化合物的制備方法中， 需采用昂貴的試劑或原料，而提供一種簡單易行，產率和純度較高，成本低廉， 適合應用于工業化大規模生產的芳香族手性仲醇類化合物的制備方法。

本發明的方法通過采用廉價的手性氨基酸與芳香族仲醇類化合物的外消旋 體進行反應，利用兩個對映體反應速度的差異，實現了外消旋體的動力學拆分。 具體包括如下步驟：在溫度0～40℃下，有機非質子性溶劑中，將4，4-二甲胺基 吡啶(DMAP)和/或1-羥基苯并三唑(HOBt)、芳香族仲醇類化合物的外消旋 體、叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸(Boc-L或D-Pro)和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙 基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)進行反應即可。

本發明中，所述的芳香族仲醇類化合物的外消旋體較佳的為

或其中R為甲基、乙基、-CH₂Cl或-CH₂Br。

本發明中，所述的叔丁氧羰基-L或D-脯氨酸的用量較佳的為芳香族仲醇類 化合物的外消旋體摩爾量的0.5～0.7倍，更佳的為0.55～0.65倍。4，4-二甲胺基 吡啶(DMAP)和/或1-羥基苯并三唑(HOBt)的用量為催化量，可為叔丁氧羰 基-L或D-脯氨酸(Boc-L或D-Pro)摩爾量的0.1～0.3倍左右；1-乙基-3-(3- 二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)的用量可為叔丁氧羰基-L或D-脯氨 酸(Boc-L或D-Pro)摩爾量的1～1.5倍。

本發明中，反應的溫度較佳的為15～25℃；所述的有機非質子性溶劑較佳的 為乙醚、氯仿、1，4二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷和二氯乙烷中的一種或多 種。

本發明中，反應的時間可由手性HPLC跟蹤控制；反應過程較佳的在攪拌 的狀態下進行；反應結束后，較佳的再采用柱層析或重結晶的方法進行提純； 具體操作可按本領域常規實驗條件。

以下式舉例說明本發明方法的合成路線：

本發明所用試劑及原料均市售可得。

本發明的積極進步效果在于：本發明的方法簡單易行，產率和純度較高， 不需昂貴的試劑或原料，成本低廉，適合應用于工業化大規模生產。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所 述的實施例范圍之中。

實施例1

0℃下，將化合物1(20g，0.096mol)和Boc-L-Pro(13g，0.06mol)溶入300mL 二氯乙烷中，加入EDCI(15g，0.078mol)和DMAP(2g，0.016mol)，手性HPLC 跟蹤原料反應完全。300mL水洗，而后用無水Na₂SO₄干燥。

用層析柱CC(PE：EA＝60：1)分離提純得9g白色固體的化合物2，產率 90％，ee％>99％。

實施例2