[發(fā)明專利]一種碘克沙醇的純化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710040146.9
• 申請(qǐng)日: 2007-04-27
• 公開（公告）號(hào): CN101293855A
• 公開（公告）日: 2008-10-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 史命鋒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 史命鋒
• 主分類號(hào): C07C237/46
• 分類號(hào): C07C237/46;C07C231/24
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 繆利明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體的說，涉及一種碘克沙醇的純化方法。

背景技術(shù)

碘克沙醇(Iodixanol，商品名為Visipaque)是由挪威Nycomed公司開發(fā)的一種非離 子型X射線造影劑，于1993年上市，其化學(xué)名為1，3-雙(乙酰胺基)-N，N’-雙[3，5-雙(2， 3-二羥丙基氨羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如(I)所示：

由于碘克沙醇注射液直接注射入人體血管中，且用量規(guī)格高，所以其原料藥碘克沙醇 的純化必須徹底，產(chǎn)品質(zhì)量必須符合藥典的要求。

而碘克沙醇純化方法，基本上可以分為色譜純化方法和非色譜純化方法。

在色譜純化方法中：Nycomed的專利EP108638B1是采用制備色譜純化的方法來進(jìn)行 的；Mallinckrodit?Inc.的專利EP470247B1描述了一種從含非離子化合物雜質(zhì)水溶液反相 色譜脫色、分離和純化水溶性非離子造影劑的方法；Bracco?S.p.A.的專利EP902686B1描 述了一種造影劑精制純化方法，包含結(jié)合應(yīng)用色譜和納濾技術(shù)，將粗品溶液相繼進(jìn)行色譜 和納濾分離，最后以離子交換樹脂脫色等步驟。

上述制備色譜純化方法雖然能將碘克沙醇產(chǎn)品純化至必要的藥用純度，但該方法最大 的缺陷就是生產(chǎn)流程中代價(jià)非常的昂貴，無法適應(yīng)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)要求。

在非色譜純化方法中：Amersham?Health?AS的歐洲專利EP1025067B1描述了一種具 有空間障礙的有機(jī)化合物從其在一種溶劑的飽和或過飽和溶液中結(jié)晶的方法，其特征為結(jié) 晶在升壓并高于該溶劑的常壓沸點(diǎn)溫度，直至該溶劑在升高壓力達(dá)到沸騰的條件下進(jìn)行。 文獻(xiàn)要求保護(hù)的溶劑為甲醇或甲醇與異丙醇、水的混合物。當(dāng)我們重復(fù)這一試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)， 該方法雖然對(duì)碘克沙醇產(chǎn)品的純化具有一定的效果，但其對(duì)設(shè)備有比較苛刻，雖經(jīng)多次純 化操作后依然較難使產(chǎn)品的純度、含量達(dá)到藥用要求；

Amersham?HealthAS的世界專利WO2006/016815A1描述了一種碘克沙醇的溶劑重結(jié) 晶方法。在該方法中，使用1-甲氧基-2-丙醇(甲氧基異丙醇)為純化溶劑，對(duì)碘克沙醇的 粗產(chǎn)品純度要求較高，為75～90％。在按文獻(xiàn)實(shí)施反應(yīng)操作時(shí)發(fā)現(xiàn)，得到的粗產(chǎn)品純度 最高為60％左右，與文獻(xiàn)差距較大。在實(shí)際的應(yīng)用上，溶劑1-甲氧基-2-丙醇不僅價(jià)格昂 貴，而且屬于微毒性、高沸點(diǎn)溶劑，最后步驟使用會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的溶劑殘留難以處理至藥典 要求標(biāo)準(zhǔn)。

因此，有必要改進(jìn)碘克沙醇的純化方法，特別是以二聚5-乙酰胺基-N，N’-雙(2，3- 二羥丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺(以下簡(jiǎn)稱為“化合物A”)為原料制備的碘克沙醇 的純化方法，以提高純化效率，降低純化成本，從而滿足工業(yè)化生產(chǎn)碘克沙醇產(chǎn)品的需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于改進(jìn)現(xiàn)有的以二聚5-乙酰胺基-N，N’-雙(2，3-二羥丙基)-2，4，6- 三碘間苯二甲酰胺(化合物A)為原料制備的碘克沙醇的純化方法，從而提供一種新型的 碘克沙醇純化方法，不僅能使最終獲得的碘克沙醇產(chǎn)品能夠滿足藥典標(biāo)準(zhǔn)，而且能夠顯著 降低成本，滿足工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的需要。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用重結(jié)晶的方法對(duì)以二聚5-乙酰胺基-N，N’-雙(2，3-二羥 丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺制備并經(jīng)回收原料和脫鹽處理后的碘克沙醇粗品進(jìn)行純 化：首先使用大極性溶劑溶解粗品，然后向溶液中滴加小極性溶劑至混濁，最后經(jīng)緩慢降 溫、析晶獲得純度提高的碘克沙醇。

根據(jù)本發(fā)明，所述大極性溶劑選自：2-甲氧基乙醇、乙醇、甲醇以及它們的混合物和 /或水合物；

根據(jù)本發(fā)明，所述小極性溶劑選自：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙腈和/或它們的混合物。

根據(jù)本發(fā)明，對(duì)獲得的碘克沙醇重復(fù)上述純化步驟約4～5次后，即可獲得純度達(dá)到 98.0％以上、含量符合98.6％—101.0％(藥典標(biāo)準(zhǔn))的碘克沙醇產(chǎn)品。

本發(fā)明提供的純化方法采用的是一種非色譜的溶劑純化方法，可更好的滿足工業(yè)化生 產(chǎn)適于藥典標(biāo)準(zhǔn)的碘克沙醇產(chǎn)品的需要。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā) 明而非用于限定本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1、碘克沙醇粗品的制備