[發明專利]新的異絲氨酸酯衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 200710039764.1
• 申請日: 2007-04-20
• 公開（公告）號: CN101289432A
• 公開（公告）日: 2008-10-22
• 發明（設計）人: 鄭云滿;唐志軍;楊會春;卓忠浩;季曉銘;劉勇;何兵明;許天惠;姚勇;徐晶
• 申請（專利權）人: 上海天偉生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐迅

技術領域

本發明涉及化學合成及藥物領域。具體而言，本發明涉及一種新的紫杉烷類異絲氨酸酯及其制備方法，以及進一步制得抗腫瘤藥物多西他賽的方法。

背景技術

多西他賽(docetaxel，又稱紫杉萜)，是一種抗腫瘤藥物，其具有式I的結構：

????????????式I

多西他賽屬于抗腫瘤藥微管抑制劑，是在天然抗腫瘤藥物紫杉醇的結構基礎上，經過結構修飾后得到的一種新的抗腫瘤藥物。多西他賽相對于紫杉醇，具有更強的腫瘤殺傷作用，對更多的腫瘤細胞有殺傷作用，吸收更快、消除更慢，作用時間更長三大特點，是新一代更具活性的紫杉醇類衍生物。

文獻中報道了一些合成多西他賽的方法：

通常，多西他賽以來源于植物的10-脫乙酰基巴卡亭((baccatin?III)為原料，通過半合成制備得到。

10-脫乙酰基巴卡亭

在文獻Tetrahedron?Letters第34卷，第38期，第6049-6052頁(1993)中描述了由7，10-二(三氯乙氧羰基(TROC)-10-脫乙酰基巴卡亭(III)和側鏈(4S，5R)-N-叔丁氧羰基-2，2-二甲基-4-苯基-5-噻唑烷基甲酸制備異絲氨酸酯衍生物，然后經過四步反應制備得到多西他賽，見反應式1。

???????????????????反應式1

在中國專利CN1048983中，對上述方法進行了改進，在得到異絲氨酸酯衍生物后只要進行三步反應就可以得到目標化合物多西他賽(反應式2)，這樣更加變于生產，收率有了一定的提高(收率約為40％)。

????????????????????反應式2

雖然目前上述兩種合成多西他賽的方法應用于國內外多西他賽的生產中，但這些方法仍然存在著明顯的不足：

1.紫杉烷基母核和側鏈的縮合收率不高，縮合產物復雜，分離難度大。

2.所得縮合產物在進一步制備多西他賽過程中，收率較低，操作步驟多。

現有技術中的“紫杉烷基母核”表示含有下列主要結構的基團：

??????

???????紫杉烷基母核P

現有技術中的“側鏈”是表示能夠最后形成下列主結構的化合物：

?????????????????

?????????????????側鏈S

此外，由于10-脫乙酰基巴卡亭(III)來自于天然提取，來源受限，價格高，因此縮合收率和后續的反應收率對多西他賽的成本影響很大，本領域迫切需要探索新的多西他賽合成方法和中間物來提高合成多西他賽的收率，簡化、優化多西他賽的合成工藝。

發明內容

本發明正是提供了新的紫杉烷類異絲氨酸酯及其制備方法，并且提供了由此化合物進一步制備多西他賽的方法。

在本發明的第一方面，提供了一種化合物，所述的化合物是式II所示的紫杉烷類異絲氨酸酯或其鹽：

?????????????式II

其中R₁、R₂和R₃為相同或不同的羥基保護基。

在本發明的一個實施方式中，所述化合物中的R₁、R₂和R₃為酸性、堿性或中性環境中，在溫和條件下能去除的羥基保護基。

在本發明的一個優選例中，R₁、R₂和R₃各自獨立地選自：芐氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、三乙基硅烷基、或三甲基硅烷基；優選三氯乙酰基、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、三乙基硅烷基、或三甲基硅烷基。

在本發明的另一個實施方式中，所述化合物中的R₁和R₂為三氯乙酰基，R₃為1-乙氧基乙基或者三乙基硅烷基。

在本發明的第二方面中，提供了式II所示化合物的制備方法，

???????????式II

其中R₁、R₂和R₃為相同或不同的羥基保護基；

所述方法包括：

在偶合劑存在下，使式III所示化合物或其鹽與式IV所示紫杉烷基母核反應：