[發明專利](S)或(R)－6－烷基羰酰氧基－8－烴氧基辛酸酯及其制備方法

無效

• 申請號: 200710039642.2
• 申請日: 2007-04-18
• 公開（公告）號: CN101289392A
• 公開（公告）日: 2008-10-22
• 發明（設計）人: 劉娜;黃成軍;周后元
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07C69/675
• 分類號: C07C69/675;C07C67/30;C07C67/08
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛琦

技術領域

本發明涉及(S)或(R)-6-烷基羰酰氧基-8-烴氧基辛酸酯及其制備方法。

背景技術

Bezbarua等[Bezbarua.M.S，Synthesis，11，1289(1996)]通過生物方法立體選擇性還原6-氧代-8-烴氧基辛酸酯中的羰基，從而制得(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸甲酯，并以該化合物為原料制備(R)-硫辛酸。該方法生物還原時空收率低，且所用原料6-氧代-8-烴氧基辛酸酯的制備[Shojiro?Y.，Mitsuo?N.，Yakugaku?Zasshi，80，1170(1960)；Bezbarua?M.S，Synthesis，11，1289(1996)]較為復雜。

(S)或(R)-6，8-二羥基辛酸酯為合成(S)或(R)-硫辛酸的關鍵中間體。目前，已有多篇文獻報道其合成方法。

Page等[Page?P.C.B，Rayner?C.M.，Sutherland?L.O.，J.Chem.Soc.，Perkin?Trans.1，1615(1990)]通過Sharpless環氧化2，8-壬二烯醇后用Red-Al還原，得到(S)-1，3-二羥基-8-壬烯，后通過氧化末端雙鍵得到(S)-6，8-二羥基辛酸。Gewald等[GewaldR.，Laban?G.，US6013833]用Ru-(S)/(R)-BINAP不對稱還原6-羰基-1，8-辛二酸酯的6-位羰基得到(S)/(R)-3-羥基辛二酸二酯，再選擇性還原8-位酯基得到(S)或(R)-6，8-二羥基辛酸酯。采用不對稱催化方法制備(R)-硫辛酸雖然多有研究，但由于高昂的貴金屬及試劑價格使這種方法的應用受到限制。

Adger等[Adger?B.，Bes?M.T.，Grogan?G.，McCague?R.，Bioorg.Med.Chem，5，253(1997).]報道2-(2′-乙酰氧基乙基)環己酮，經過酶(Baeyer-Villigermonooxygenase)選擇性氧化其(R)-構型，得(R)-ε-(2-乙酰氧乙基)-ε-己內酯(20)，醇解開環后得(R)-6，8-二羥基辛酸酯。Bezbarua等[Bezbarua?M.S，Synthesis，11，1289(1996)]用面包酵母還原6-羰基-8-甲氧基辛酸酯的6-位羰基得到(S)-6-羥基-8-甲氧基辛酸酯，脫甲基后得(S)-6，8-二羥基辛酸酯。采用微生物法可得到純度極高的光學異構體，但由于該法時空收率(time-space?yield)一般都較低，因此不利于大規模制備。

發明內容

本發明的目的是公開一類新穎的，可簡單、高收率制得制備(R)或(S)-硫辛酸的關鍵中間體(S)或(R)-6，8-二羥基辛酸酯的(S)或(R)-6-烷基羰酰氧基-8-烴氧基辛酸酯類化合物。

本發明的(S)或(R)-6-烷基羰酰氧基-8-烴氧基辛酸酯類化合物如式I所示：

式I

其中，R₁代表C₁-C₆的烷基或C₅-C₇的環烷基；R₂代表苯基或C₁-C₄的烷基；R₃代表苯甲基PhCH₂-或C₁-C₄的烷基。

本發明的另一目的是公開本發明的(S)或(R)-6-烷基羰酰氧基-8-烴氧基辛酸酯類化合物的制備方法，其包括如下步驟：將如式II所示的(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸酯類化合物進行酯化反應，即可；

式II

其中，R₁代表C₁-C₆的烷基或C₅-C₇的環烷基；R₃代表苯甲基PhCH₂-或C₁-C₄的烷基。

本發明中，所述的酯化反應可采用多種方式，其中可較佳的選擇下列四種：

1.有機溶劑中，在堿的作用下，將如式II所示的化合物(S)或(R)-6-羥基-8-烴氧基辛酸酯與酸酐反應即可；所述的酸酐為乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐或苯甲酸酐。