[發(fā)明專(zhuān)利]一種含白果內(nèi)酯的銀杏葉提取物注射液及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710039410.7
• 申請(qǐng)日: 2007-04-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101053578A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-10-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 印春華;唐翠;魏秀莉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K36/16
• 分類(lèi)號(hào): A61K36/16;A61K9/08;A61P9/10;A61K31/365
• 代理公司: 上海正旦專(zhuān)利代理有限公司
• 代理人: 姚靜芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域和植物提取物領(lǐng)域，涉及一種中藥注射液及其制備方法，尤其是涉及銀杏葉提取物注射液及其制備方法。

背景技術(shù)

銀杏是遠(yuǎn)東特有的古老植物，其葉作藥用在我國(guó)已有幾千年的歷史。近20年來(lái)的藥理研究結(jié)果表明，銀杏葉提取物可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管、增加腦血流量、改善腦營(yíng)養(yǎng)，還有明顯的抗血小板活化因子及抗菌作用。銀杏葉提取物制劑臨床上主要用于治療心腦血管疾病包括冠心病、心絞痛、心肌梗塞、腦栓塞、腦血管痙攣等；肢端動(dòng)脈痙攣或血栓閉塞性脈管炎引起的間歇性跛行；大腦功能不全綜合征包括記憶力差、思想不集中、精力衰退、體力困乏、人際淡漠、意識(shí)糊涂、情緒抑郁、焦慮、頭昏、頭痛、耳鳴、倦怠等；精神分裂癥、精神抑郁癥等精神疾病。

目前的研究表明：銀杏葉提取物中有效成分為銀杏總黃酮苷、白果內(nèi)酯及銀杏內(nèi)酯。銀杏葉提取物的固體制劑包括銀杏葉片、銀杏葉膠囊、銀杏葉顆粒劑等。它們均對(duì)制劑中銀杏總黃酮苷、白果內(nèi)酯及銀杏內(nèi)酯的含量做了規(guī)定。由于白果內(nèi)酯很不穩(wěn)定，給注射液的制備帶來(lái)一定的難度。德國(guó)舒培大藥廠研制上市了商品名為Ginaton(金納多)的銀杏葉注射液，每支注射液還有銀杏葉提取物17.5mg，標(biāo)定含銀杏總黃酮4.2mg，未對(duì)白果內(nèi)酯及銀杏內(nèi)酯作出規(guī)定。中國(guó)專(zhuān)利CN1162474SA中也公開(kāi)了一種銀杏葉注射液及其制備方法，但未對(duì)制劑質(zhì)量作出明確的規(guī)定。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所需解決的技術(shù)問(wèn)題之一是提供一種銀杏葉提取物注射液，本發(fā)明所需解決的技術(shù)問(wèn)題之二是提供一種銀杏葉提取物注射液的制備方法，以克服已有技術(shù)中白果內(nèi)酯含量較低，穩(wěn)定性較差的缺點(diǎn)和不足。

本發(fā)明的構(gòu)思如下：(1)由于銀杏內(nèi)酯不溶于水，若要使制得的銀杏葉提取物注射液中含有上述成分，需要選用合適的溶媒；(2)由于白果內(nèi)酯不穩(wěn)定，需要選用合適的助劑增加其穩(wěn)定性；(3)由于銀杏總黃酮苷易被氧化，需要使用合適的抗氧劑；(4)經(jīng)檢查可知，銀杏葉提取物中含有鞣質(zhì)，其顯著影響注射液的澄明度并可產(chǎn)生刺激性，因此在制備注射液時(shí)必須除盡鞣質(zhì)。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種銀杏葉提取物注射液，由含有有效成分的銀杏葉提取物、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑及醫(yī)學(xué)上可接受的溶媒組成。本發(fā)明的注射液各組份含量如下：

銀杏總黃酮苷：24％～60％，占銀杏葉提取物的重量比；銀杏內(nèi)酯：6％～15％，其中白果內(nèi)酯為1.5％～3.5％，占銀杏葉提取物的重量比；白果酸：0～2ppm，；注射溶媒為含1，2-丙二醇的醇水混合物，其中1，2-丙二醇占注射溶媒的體積比大于10％，醇占注射溶媒的體積比為10％～40％。

上述所使用的醇可以是1，2-丙二醇與下述醇中的任一種或幾種的混合物：乙醇、、甘油、聚乙二醇；也可以?xún)H為1，2-丙二醇。

本發(fā)明所使用的銀杏葉提取物，按重量比計(jì)，其含24％～60％的銀杏總黃酮苷和6％～15％的銀杏內(nèi)酯，其中白果內(nèi)酯占銀杏葉提取物的重量比的1.5％～3.5％。

由于銀杏葉提取物中含有銀杏內(nèi)酯等脂溶性成分，單獨(dú)以注射用水作為溶媒，銀杏內(nèi)酯等不能溶解，故選用一定比例的醇水混合物作為溶煤。醇的比例要合適，偏高會(huì)帶來(lái)溶血、刺激性等副反應(yīng)，偏低不能溶解銀杏內(nèi)酯等脂溶性成分。使用3.5％的乙醇水溶液不能溶解銀杏葉提取物，故考慮加入一定比例的1，2丙二醇。1，2丙二醇可解決溶解度問(wèn)題。白果內(nèi)酯不穩(wěn)定，對(duì)pH值、氧氣、溫度較敏感。1，2丙二醇除解決溶解度問(wèn)題外，還可提高白果內(nèi)酯的穩(wěn)定性。隨著1，2丙二醇用量的增加，白果內(nèi)酯的穩(wěn)定性提高。但1，2丙二醇用量為10％和15％時(shí)對(duì)白果內(nèi)酯的穩(wěn)定性的影響無(wú)顯著性差異，因此1，2丙二醇的用量大于10％。本發(fā)明所選用的注射溶媒為含1，2-丙二醇的醇水混合物，其中1，2-丙二醇占注射溶媒的體積比大于10％，醇占注射溶媒的體積比為10％～40％。所使用的醇例如乙醇、1，2-丙二醇等，也可以是醇的混合物，如乙醇和1，2-丙二醇的混合物等。

銀杏總黃酮苷和白果內(nèi)酯易氧化，故在注射劑的配方中使用抗氧劑。本發(fā)明所選用的抗氧劑例如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、半胱氨酸等。

注射劑必須滿(mǎn)足一定的pH值，中藥注射劑的質(zhì)量要求中將pH值限定為4.0～9.0。由于銀杏葉提取物中還有許多未知成分，為保持pH值不變及提高該注射劑的穩(wěn)定性，本發(fā)明使用了pH值調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明所選用的pH值調(diào)節(jié)劑例如醋酸-醋酸鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、乳酸等。