[發(fā)明專利]4－苯胺喹唑啉衍生物的鹽

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710037557.2
• 申請日: 2007-02-14
• 公開（公告）號: CN101245050A
• 公開（公告）日: 2008-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姜勇;郭建輝
• 申請（專利權(quán)）人: 上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;A61K31/517;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及4-苯胺喹唑啉衍生物的鹽。具體的說，本發(fā)明涉及N-{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺的成鹽形式、其制備方法，以及包含該成鹽形式的藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥被認為是細胞內(nèi)信號傳導系統(tǒng)或信號傳導機制的疾病。細胞接受許多來自細胞外的指令，指導細胞是否增殖，信號傳導系統(tǒng)的目的是接受細胞表面的這些或其它信號，將其導入細胞內(nèi)，然后將這些信號傳遞到細胞核、細胞骨架，以及轉(zhuǎn)運和蛋白合成結(jié)構(gòu)。

癌癥的最常見病因是一系列的缺損，所述缺損可以是某些蛋白質(zhì)的缺損(當其突變時)，或者是對細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的量的調(diào)節(jié)的缺損，從而使蛋白過度產(chǎn)生或產(chǎn)生不足。通常，在細胞內(nèi)存在重要損傷，該損傷導致組成型狀態(tài)，由此使細胞核收到增殖信號，而事實上這些信號并不存在。這可以通過多種機制發(fā)生。有時細胞會在不應(yīng)該的情況下開始生產(chǎn)其自身受體的真正的生長因子，所謂的自分泌環(huán)機制。

細胞表面存在大量的受體，生長因子與這些受體的相互作用是細胞生長正常調(diào)節(jié)的必需事件。然而，在某些條件下，由于這些受體或者突變或者過量表達，這些受體可變?yōu)楫惓＃浣Y(jié)果是細胞繁殖不受控制，最終導致腫瘤的生長。

表皮生長因子受體(EGFR)被確定為在細胞生長和繁殖過程中至關(guān)重要的驅(qū)動因素，在常見的腫瘤，如非小細胞肺癌中，表皮生長因子受體大量表達，遠遠超出正常范圍。表皮生長因子受體家族由EGFR(Erb-B1)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4組成。表皮生長因子受體與大部分癌癥的疾病進程有關(guān)，特別是結(jié)腸癌和乳腺癌。該受體的過度表達和突變已被明確證實是預(yù)后不好的乳腺癌的主要危險因素。此外，已證實該受體家族的所有四個成員均可與該家族的其它成員聚合為異源二聚體，形成信號傳導復(fù)合物，如果該家族中有一個以上的成員在惡性腫瘤中過度表達，便可導致協(xié)同的信號傳導作用。

EGFR屬于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，蛋白酪氨酸激酶是一類將磷酸基團從ATP催化轉(zhuǎn)移到位于蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常細胞生長中起作用。EGFR的過度表達，導致受體在缺乏配體的條件下被激活，使某些蛋白發(fā)生磷酸化，產(chǎn)生了細胞分裂的信號。因此，EGFR通過自身酪氨酸激酶的作用，導致了弱信號的過度放大，引起了細胞的過量增值。

由于異常的受體激酶在癌發(fā)病機理中所起作用的重要性，因此最近的許多研究都涉及作為潛在抗癌治療藥物的特異的PTK抑制劑的研制。歐洲專利申請520722?A1公開了某些4-苯胺基間二氮雜萘具有PTK抑制劑活性。歐洲專利申請566226?A1公開了在位置5-8含有許多取代基的4-苯胺基間二氮雜萘具有PTK抑制劑活性。從歐洲專利申請635498?A1得知，在位置6含有許多取代基、在位置7必須有一個鹵素的某些4-苯胺基間二氮雜萘也具有PTK抑制劑活性。

WO?96/30347(中國專利CN96102992)涉及一些4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物、其前藥和其藥學上可接受的鹽，用于治療過度增生疾病。

WO?97/38983(中國專利CN97194458)提供了作為酪氨酸激酶不可逆抑制劑的化合物。

WO?00/06555(中國專利CN99808949)也涉及某些取代的喹唑啉的衍生物具有PTK抑制劑活性。

WO?99/35146(中國專利CN99803887)公開了作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的二環(huán)雜芳族化合物。

PCT/CN2006/002786公開了一類新型的4-苯胺喹唑啉衍生物，以及其作為PTK抑制劑的應(yīng)用。其中，實施例8制備的化合物為N-{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺，證明其對人表皮樣鱗癌細胞A431、人乳腺癌細胞BT-474有較好的抑制生長的作用，對移植于裸鼠的人體表皮癌A431的抑瘤作用明顯。體外實驗證明該化合物對Erb-B2激酶有優(yōu)越的抑制活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，得到了N-{4-[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)苯基胺基]-喹唑啉-6-基-}-丙烯酰胺(如下式結(jié)構(gòu)I)的成鹽形式，該成鹽形式具有良好的成藥性，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。