[發明專利]曲古抑菌素A衍生物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 200710037373.6
• 申請日: 2007-02-09
• 公開（公告）號: CN101239929A
• 公開（公告）日: 2008-08-13
• 發明（設計）人: 段文虎;趙曦;張士磊;丁健;桂敏
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07C239/16
• 分類號: C07C239/16;C07C239/14;A61K31/16;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱梅;徐志明

技術領域

本發明涉及曲古抑菌素A衍生物及其制備方法，還涉及因所述曲古抑菌素A衍生物具有組蛋白去乙酰化酶抑制活性而作為抗腫瘤藥物的用途。

背景技術

核心組蛋白的乙酰化和去乙酰化與基因調控密切相關，負責組蛋白乙酰化和去乙酰化的是一對功能相互拮抗的酶即組蛋白乙酰轉移酶(HAT)和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)。HAT可乙酰化組蛋白末端堿性氨基酸即賴氨酸的氨基，舒展核小體結構，激活基因轉錄。與HAT的功能相反，HDAC抑制基因轉錄。HAT和HDAC的動態平衡控制著染色體的結構和基因的表達。HDAC作為調控基因的關鍵蛋白酶，其功能異常被證實與腫瘤的發生和發展有直接的關系。當HDAC過度表達并被轉錄因子募集時，就會抑制某些基因的正常表達，從而導致腫瘤和其他疾病。近年的研究結果顯示，抑制HDAC的活性可抑制腫瘤細胞的生長并且誘導腫瘤細胞的分化，從而在一些腫瘤中產生抗癌效應，所以組蛋白去乙酰化酶被認為是最具潛力的癌癥治療藥物的靶點之一。目前，雖然有部分HDAC抑制劑已進入臨床研究，但現有的HDAC抑制劑存在著諸如體內代謝穩定性差和特異性差等問題，因此，迫切需要開發出具有更強抗癌作用以及更為穩定的組蛋白去乙酰化酶抑制劑。

曲古抑菌素A(Trichostatin?A，TSA)是一種自吸濕鏈霉菌屬分離得到的具有抗菌活性的天然產物。研究表明，曲古抑菌素A具有抑制細胞增殖，誘導細胞分化與凋亡(Yoshida，Cancer?Res.，1987，47，3688-3691)，阻滯細胞周期(Yoshida，Exp.Cell?Res.，1988，177，122-131)等多種作用，對此作用的機理研究最終確認曲古抑菌素A為強效組蛋白去乙酰化酶抑制劑(Yoshida，J.Biol.Chem.，1990，265，17174)。雖然曲古抑菌素A具有很高的體外組蛋白去乙酰化酶抑制活性(IC₅₀為幾納摩爾)，但其體內代謝不穩定性導致其失去了臨床應用的可能，有關TSA類似物的合成及生物活性研究已有一些文獻報道，由于TSA含有一個和羰基相鄰的手性中心，其合成具有相當大的難度，目前報道的TSA衍生物大多是一些TSA的結構簡化物，和母體化合物TSA相比，簡化后的衍生物的活性有較大程度的下降。因此開發新的曲古抑菌素A衍生物作為針對HDAC為靶點的新型抗腫瘤藥物有著極大的應用前景。

發明內容

本發明的目的是提供具有良好的組蛋白去乙酰化酶抑制活性與癌細胞增殖抑制作用的新穎的曲古抑菌素A衍生物，為尋找新型抗腫瘤藥物開辟新的途徑。本發明的另一目的在于提供所述曲古抑菌素A衍生物的制備方法。本發明的還一目的是提供所述曲古抑菌素A衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

曲古抑菌素A結構如下：

本發明所述曲古抑菌素A衍生物的具體結構可由以下通式(I)表示：

其中，R₁和R₂相同或不同，為H、C1～C5直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的C3～C6環烷基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的芳香烷基或R₁和R₂與鄰接的N原子相連成取代或未取代的含氮飽和雜環基，即-NR₁R₂；

Ra與Rb相同或不同，為H、C1～C3直鏈或支鏈烷基，優選Ra與Rb其中一個為H，另一個為C1～C3直鏈或支鏈烷基；

R₃為H、C1～C3直鏈或支鏈烷基。

本發明的C1～C5直鏈或支鏈烷基，可以列舉例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基等。C3～C6環烷基，可以列舉例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。芳香基與芳香烷基可以列舉例如：苯基，芐基等。C3～C6環烷基、芳香基與芳香烷基可帶有1～2個取代基，取代基可以列舉例如：烷基，烷氧基、羥基、鹵素等。作為R₁和R₂與鄰接的氮原子相連形成的雜環，可以列舉例如：吡咯烷環、哌啶環、嗎啡啉環、哌嗪環等。

優選的化合物是：

(R，2E，4E)-7-(4-氨基苯基)-N-羥基-4，6-二甲基-7-氧代-2，4-二烯庚酰胺(TA-1)；

(R，2E，4E)-7-(4-(二乙氨基)苯基)-N-羥基-4，6-二甲基-7-氧代-2，4-二烯庚酰胺(TA-2)；

(R，2E，4E)-7-(4-(二丙氨基)苯基)-N-羥基-4，6-二甲基-7-氧代-2，4-二烯庚酰胺(TA-3)；