[發明專利]脫氧腺苷類化合物的合成方法

有效

• 申請號: 200710036293.9
• 申請日: 2007-01-09
• 公開（公告）號: CN101220069A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 李原強;劉國斌;孫永峰;廖建春;李文文;王震;劉長喜;王狄泳;匡通濤;唐曦;李道飛
• 申請（專利權）人: 上海睿智化學研究有限公司
• 主分類號: C07H19/16
• 分類號: C07H19/16
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司
• 代理人: 薛琦

技術領域

本發明涉及一種脫氧腺苷類化合物的合成方法。

背景技術

近年來，部分糖類化合物用于臨床藥物的制備，以治療危害人類健康的重大疾病，如艾滋病。其中，脫氧腺苷類化合物作為抗艾滋病藥物的重要中間體，在醫藥工業上具有廣泛的應用。

目前為止，脫氧腺苷類化合物主要是采用腺苷為起始原料，通過多步反應，得到關鍵中間體鹵代的腺苷衍生物，然后脫去鹵素、水解得到目標化合物。

文獻(Carbohydrate?Research，1974，32，p339)報道了溴代腺苷在氰化汞條件下脫溴。該方法中，所用脫溴試劑氰化汞毒性大、對環境污染強，使得該方法后處理成本高，難以工業化。

C.B.Reese(Synthesis，1983，304)等人報道了溴代腺苷在Bu₃SnH/AIBN條件下脫溴反應。本方法所用脫溴試劑Bu₃SnH毒性大、對環境污染強，后處理成本高，難以進行工業化生產。

C.B.Reese(Synthesis，1983，304)等人報道了采用在CH₃OH和NH₃條件下進行脫氧腺苷類化合物的水解反應，但此條件需要密封的操作設備，使得反應及后處理復雜。

發明內容

本發明的目的是公開一種工藝簡單，操作方便，易用于大規模工業化生產的合成如式III所示的脫氧腺苷類化合物的方法。

本發明的方法包括如下步驟：溫度50～120℃下，溶劑中，將如式I所示的酰化溴代腺苷類化合物與還原劑，在自由基引發劑作用下，經脫溴反應，制得如式II所示的酰化脫氧腺苷類化合物；之后在無機堿作用下進行水解反應，即可；

其中，R為取代或未取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環戊、環己基、苯基或芐基，優選甲基、乙基、內基、丁基、苯基或芐基。

本發明中，所述的酰化溴代腺苷類化合物(式I)可采用腺苷(式IV)為起始原料，通過如下步驟合成得到，具體步驟見參考實施例1～3：

其中，R₁為甲基、乙基、丙基或丁基；R為取代或未取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環戊、環己基、苯基或芐基，優選甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或芐基。

本發明中，所述的自由基引發基劑較佳的為偶氮異丁氰(AIBN)或過氧苯甲酰(BPO)；所述的自由基的使用量較佳的為如式I所示的酰化溴代腺苷類化合物重量的5～20％；所述的還原劑較佳的為Bu₃SnH或H₃PO₂；所述的還原劑的摩爾量為如式I所示的酰化溴代腺苷類化合物的1～30倍，更佳的為5～15倍。

本發明中，所述的脫溴反應的溫度較佳的為75～95℃；所述的脫溴反應的反應時間為1～12小時，更佳的為1～6小時。

本發明中，所述的脫溴反應開始前，較佳的在反應物中還加入堿性物質，以利于反應的進行。所述的堿性物質較佳的選自下列中的一種或多種：丁胺、戊胺、己胺、二乙胺、二丁胺、二戊胺、三乙胺、三丁胺、三戊胺、苯胺、N-甲基苯胺、甲基苯胺、吡啶、咪唑、吡咯、哌啶、哌嗪和吡嗪。

本發明中，所述的脫溴反應的溶劑較佳的選自下列中的一種或多種：苯、甲苯、乙苯、丙苯、叔丁苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙腈、硝基苯和苯甲醚，其中優選四氫呋喃或1，4-二氧六環。

本發明中，所述的水解反應中使用的無機堿較佳的選自下列中的一種或多種：碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銫、氫氧化鋰、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸銨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸氫銨，其中優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銨、氫氧化鉀或氫氧化鈉。所述的無機堿與如式II所示的酰化脫氧腺苷類化合物的摩爾數比可為1∶5，較佳的為1.5∶3。

本發明中，所述的水解反應的溶劑可選自下列中的一種或多種：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙睛、四氫呋喃和1，4-二氧六環。

本發明中，所述的水解反應的溫度較佳的為0～50℃，更佳的為20～30℃。

本發明的積極進步效果在于：本發明的方法工藝簡單，操作方便，易用于大規模工業化生產，為抗艾滋病藥物重要中間體脫氧腺苷類化合物的廣泛應用提供了新的途徑。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。

參考實施例1制備乙酰化溴代腺苷(式I所示化合物，R為甲基)