[發明專利]一種5－氨基－1－羥乙基吡唑及其類似物的合成新工藝

無效

• 申請號: 200710035574.2
• 申請日: 2007-08-17
• 公開（公告）號: CN101367764A
• 公開（公告）日: 2009-02-18
• 發明（設計）人: 黃朋勉;楊道武;徐玲敏;王俊;陳平
• 申請（專利權）人: 長沙理工大學
• 主分類號: C07D231/38
• 分類號: C07D231/38
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發明領域

本發明涉及一種第四代頭孢菌素類抗生素硫酸頭孢噻利的C-3位側鏈5-氨基-1-羥乙基吡唑及其類似物的合成新工藝。

發明背景

5-氨基-1-羥乙基吡唑是第四代頭孢菌素類抗生素硫酸頭孢噻利(Cefoselis?sulfate)的C-3位側鏈，它的引入擴大了硫酸頭孢噻利的抗菌譜，增強了抗菌活性，尤其增強了對銅綠假單胞菌的抗菌活性，使對革蘭氏陽性菌和陰性菌都具有很高的抗菌活性。目前，該藥在體外及動物感染模型中卓越的抗菌作用已為世界范圍的大量臨床實驗報告所證實。國內外已成功應用于：(1)外科感染，(2)呼吸道感染；(3)產科及婦科感染；(4)眼科感染等。

作為硫酸頭孢噻利的重要側鏈，5-氨基-1-羥乙基吡唑的生產成本對硫酸頭孢噻利成本的影響非常明顯。到目前為止，5-氨基-1-羥乙基吡唑的合成主要是以3-甲氧基丙烯腈或3-甲氧基-2-腈基-丙烯腈或3-甲氧基-2-乙酸氧甲基-丙烯腈等為原料，與氯乙醇發生親核取代反應，然后環合水解脫酸得到產品。雖然該法路線較短，但是由于3-甲氧基丙烯腈或3-甲氧基-2-腈基-丙烯腈或3-甲氧基-2-乙酸氧甲基-丙烯腈等價格昂貴，且不易獲得，致使5-氨基-1-羥乙基吡唑的生產成本高，也致使硫酸頭孢噻利價格居高不下，嚴重影響了其市場銷售和推廣。因此，亟需開發一種成本較低，且操作簡單，原料易得的合成路線來合成5-氨基-1-羥乙基吡唑。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種5-氨基-1-羥乙基吡唑及其類似物的合成新工藝，這種合成工藝以丙烯腈為原料，采用先環合得到吡唑啉，再消除得到目標化合物，具有原料易得、合成路線簡單、操作方便、收率高、成本低的優點。

本發明的目的是這樣實現的：

(1)、氫氧化鈉和水合肼混合在一起攪拌反應2～4小時，冰浴冷卻，滴加鹵代化合物，在10～55℃下反應1～5小時，濃縮反應液，過濾除去氯化鈉固體，減壓收集餾分；

(2)、往上述產品中加入丙烯腈和甲苯，控制溫度60～120℃反應，減壓濃縮，冷藏析出晶體；

(3)、往上述固體中加入水，攪拌下加入碳酸氫鈉和對甲苯磺酰氯、苯及十二烷基苯磺酸鈉，在5～55℃下攪拌反應2～8小時，加入碳酸氫鈉和乙醚，繼續攪拌1～5小時，過濾，用乙醚和水洗滌，干燥；

(4)、在50～100℃下往異丙醇鈉的異丙醇溶液中加入上述固體，回流反應，冷卻，過濾，用異丙醇洗滌，減壓蒸出溶劑，冷凍得5-氨基-1-羥乙基吡唑及其類似物。

所述吡唑衍生物的分子式為：

其中R可以是C₁-C₈的直鏈或支鏈烷基、C₁-C₈的直鏈或支鏈羥基烷基、C₁-C₈的直鏈或支鏈甲酰氧烷基，C₁-C₈的直鏈或支鏈乙酰氧烷基，C₁-C₇的雜環烷基、C₁-C₇的環烷基，苯基烷基，其中苯基和雜環基環可以是未取代的或可以攜帶彼此獨立選自硝基、氨基、羥基、鹵素取代基。

本發明是以丙烯腈為原料通過一定工藝合成得到的，由于丙烯腈等原料均可以直接從市場購得且價格便宜。因此這種合成方法具有試劑便宜，合成工藝路線簡單，操作簡便，合成收率高，成本低的優勢。

附圖說明：

圖1為本發明的合成路線示意圖。

具體實施方式：

下面結合實施例并對照附圖對本發明作進一步詳細說明。

實施例1、5-氨基-1-羥乙基吡唑的合成：

(1)、β-羥乙基肼的合成

氫氧化鈉32.0克和80％水合肼200.0克混合在一起后攪拌均勻，室溫攪拌30min，在70℃下攪拌2.5小時，冰浴冷卻，滴加氯乙醇64.4克，滴加完畢后，保持溫度30～45℃下反應2小時，濃縮反應液，過濾除去氯化鈉固體，用乙酸乙酯淋洗濾餅，減壓收集127℃/2.27KPa餾分。¹H?NMR：2.64(t，2H)，3.45(t，2H)，3.67(br，4H)；

(2)、5-氨基-1-羥乙基-5-吡唑啉的合成

往上述產品76.0克中滴加丙烯腈53克和甲苯400mL的混合溶液，在95～100℃下攪拌反應8小時，減壓濃縮，冷藏析出晶體，過濾，用冰乙醇淋洗濾餅，干燥，氣相色譜分析，純度為98.5％；

(3)、5-氨基-1-羥乙基-2-對甲苯磺酸酰基-吡唑啉的合成