[發明專利]一種環磷腺苷凍干制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200710032438.8
• 申請日: 2007-12-14
• 公開（公告）號: CN101181243A
• 公開（公告）日: 2008-05-21
• 發明（設計）人: 陳波;羅廣生;鄧小蘭;成土生;楊永清;蔣勝軍
• 申請（專利權）人: 廣東宏遠集團藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/7076;A61P9/10;A61P9/00
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(一)技術領域

本發明涉及一種環磷腺苷凍干制劑及其制備方法，屬醫藥領域。

(二)背景技術

環磷腺苷作為心膠痛、心肌梗死、心肌炎、心源性休克常規用藥。對改善心臟病的心悸、氣急、胸悶等癥狀有一定作用。對急性白血病結合冶療可提高療效，亦可用于急性白血病的誘導緩解。此外對老年慢性支氣管炎、各種肝病和銀屑病也有一定療效。臨床用量較大，注射用環磷腺苷凍干粉針有大部分處方以一定的白蛋白作為作為保護劑，使得其生產成本較高，藥品價格也較高。本發明發現一種合適配比的增溶劑，使增溶劑成本、凍干周期大大縮短，使生產成本有較大的降低，從而提供了一種質量穩定成本低廉的注射用環磷腺苷無菌凍干粉針劑。

(三)發明內容

1.本發明的目的在于提供一種注射用環磷腺苷無菌凍干粉針制劑，該制劑性質穩定，安全有效，易于運輸和貯存，可做成大劑量，方便臨床用藥。

本發明的另一個目的在于提供一種制備上述注射用環磷腺苷的方法，該方法簡便易行，有利于大規模生產，且能大幅度降低生產成本。

本發明通過大量深入的研究，通過使用增溶劑，調節溶液pH值，冷凍干燥等措施，有效解決了制劑溶解、穩定性等問題。

本發明提供一種注射用環磷腺苷凍干粉針制劑，其由含有環磷腺苷和藥學上可接受的增溶劑的溶液經吸附除雜，過濾除菌，精密分裝，冷凍干燥后制得。所述溶液控制pH值為5.0＜pH值＜7.0，優選5.5＜pH值＜6.8。

所述的藥學上可接受的增溶劑的通常用于制備凍干制劑，起增加溶解度及填充支架作用，使干燥的藥物能保持一定的體積的物質(如使其成粉未狀或塊狀)，例如：乳糖、氯化鈉、右旋糖甘、葡萄糖、氨基酸、甘露醇或它們之間的混合物，優選乳糖與甘露醇的混合物。

所述的含有環磷腺苷和增溶劑的溶液，是以注射用水為溶劑的溶液，該溶液可以包括藥學上可接受的pH調節劑，為調節所述溶液pH值。所述pH調節劑可以是至少一種藥學上可接受用于調節pH值的常規或已知物質。可以是堿性化合物、緩沖系統或酸。如氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉鹽、磷酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、鹽酸、磷酸、硫酸等。

2本發明提供一種制備注射用環磷腺苷凍干粉針劑的方法，本發明由如下方案實現：其處方組成包括：環磷腺苷、增溶劑、pH值調節劑，其重量份數為環磷腺苷10-50份、甘露醇5-60份、乳糖5-40份、pH值5.5-6.8。性狀為白色或類白色凍干塊狀物或粉未。

制備方法包括如下步驟；(1)配制含有環磷腺苷和藥學上可接受的增溶劑的溶液；(2)通過吸附除雜，過濾除菌，精密分裝，冷凍干燥(1)步所得溶液。

所述的第一步驟可以是將所述環磷腺苷與所述增溶劑溶于注射用水中，或是將所述環磷腺苷加入含增溶劑的溶液中，或是將增溶劑加入含所述環磷腺苷的溶液中。所述第(1)步驟中可以使用pH調節劑來調節所述溶液的pH值。使用所述pH調節劑時，可以將所述環磷腺苷與所述增溶劑先溶于注射用水中再加入pH調節劑，或是將增溶劑加入含所述環磷腺苷和所述pH調節劑的溶液中，或直接將pH調節劑加入注射用水中再加入所述的環磷腺苷與所述的的增溶液劑。

所述的第(2)步中，按常規方法對第一步所得溶液液進行脫色、吸附雜質、除炭、過濾除菌、定量分裝。冷凍干燥工藝可以是常規或已知的冷凍干燥工藝步驟，所述的冷凍干燥工藝是在無菌條件下進行的，可以根據具體生產設備，按照常規或已知的方法調整凍干周期。

本發明提供一種制備注射用環磷腺苷凍干粉針劑的方法，可以包括如下步驟：

①配制含有環磷腺苷和藥學上可接受的增溶劑的溶液，所述溶液pH值優選為5.5＜pH值＜6.8；

②在第(1)步驟所得溶液中加入適量藥用炭，20-30℃下攪拌20-60分鐘，過濾脫炭，過濾除菌，定量分裝入抗生素瓶并半加塞。放入冷凍干燥設備箱體內進行冷凍干燥。所述的第②步驟的冷凍干燥可按照以下方法進行：

預凍：把分裝好的待凍干溶液放入冷凍干燥箱體的隔板上進行預凍；降溫至-45-35℃，冷凍保溫2-5小時。

升華干燥：先將冷凝器溫度下降至-40℃，每小時以平均4-6℃升溫速度進行解吸附，該階段總的時間控制在12-17小時。

二次干燥：將干燥器箱體板溫控制在30-40℃，制品溫度達30-40℃保持3-8小時。