[發(fā)明專利]中氮茚并氮雜萘醌類衍生物及其制備方法與抗癌應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710032356.3
• 申請日: 2007-12-11
• 公開（公告）號: CN101182321A
• 公開（公告）日: 2008-05-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安林坤;古練權(quán);程瑜;沈德清;王曉冬;黃志紓
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;C07D471/04;C07D487/14;A61K31/437;A61K31/4375;A61K31/5025;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 陳衛(wèi)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類中氮茚并氮雜萘醌衍生物及其在制備治療癌癥藥物中的用途。

背景技術(shù)

腫瘤是威脅人類健康和生命安全的主要疾病。新型抗腫瘤藥物的研究開發(fā)一直是化學(xué)家和藥物學(xué)家關(guān)注的重要研究領(lǐng)域。

喜樹堿是一類天然生物堿，具有良好的抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，喜樹堿主要通過抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的拓?fù)洚悩?gòu)酶1(TOP1)發(fā)揮抗癌作用。但是喜樹堿的抗腫瘤活性仍然不理想，如果能對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修改，增強(qiáng)其抗腫瘤活性，應(yīng)用前景將非常廣闊。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類新的中氮茚并氮雜萘醌衍生物。

本發(fā)明的另一個目的是提供上述中氮茚并氮雜萘醌衍生物在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明涉及的中氮茚并氮雜萘醌衍生物如式(I)所示：

其中，M、X、Y和Z均分別為CH或N；

R₁分別選自下述基團(tuán)：H、C₁-C₄的烷基、COOCH₃、COOC₂H₅、COOC₃H₇、COOC₄H₉、COCH₃、COC₂H₅、COC₃H₇、COC₄H₉、CN或芳香基；

R₂分別選自下述基團(tuán)：H、F、Cl、Br、OH、NH₂、COOH或C₁-C₄的烷基；

R₃分別選自下述基團(tuán)：H、F、Cl、Br、OH、COOH或C₁-C₄的烷基。

本發(fā)明的中氮茚并氮雜萘醌衍生物可以通過化學(xué)合成的方法獲得，可以通過下列反應(yīng)獲得(II)。

將6，7-二氯氮雜萘醌和活性亞甲基試劑加入到無水乙醇中，攪拌下加入吡啶衍生物，回流反應(yīng)5～20小時；終止，冷卻，有固體析出；過濾，得到的固體用硅膠柱層析分離得到目標(biāo)化合物。該反應(yīng)中，可以同時得到一對異構(gòu)體A和B，或單一產(chǎn)物(即產(chǎn)物A與B相同)。

所述活性亞甲基試劑為乙酰乙酸烷基酯、腈基乙酸乙酯、乙酰丙酮或硝基烷烴。

通過體外腫瘤細(xì)胞抑制試驗(yàn)表明，本發(fā)明的中氮茚并氮雜萘醌衍生物對多種腫瘤細(xì)胞株，如GLC-82(人肺腺癌細(xì)胞)、NCI-H460(人大細(xì)胞肺癌細(xì)胞)、HL-60(人原髓細(xì)胞白血病癌細(xì)胞)以及人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)等具有明顯的抑制活性。動物急性毒性實(shí)驗(yàn)表明，這類化合物的急性毒性很低，LD₅₀大于2.2g/kg小鼠體重。因此本發(fā)明的中氮茚并氮雜萘醌衍生物可以用于制備抗腫瘤藥物。中氮茚并氮雜萘醌衍生物可與藥學(xué)上可接受的輔助劑，制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊劑、懸浮劑或乳劑等等。其給藥形式可經(jīng)過口服、經(jīng)皮、靜脈或肌肉注射。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

本發(fā)明以喜樹堿母核結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)合成了一系列中氮茚并氮雜萘醌類化合物，發(fā)現(xiàn)該類化合物對TOP1具有很強(qiáng)的抑制活性。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明涉及的中氮茚并氮雜萘醌類化合物對多種腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用。對正常細(xì)胞毒性相對較小，具有制備抗癌藥物前景。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1、中氮茚并氮雜萘醌衍生物NP1-A和NP1-B的合成

將0.01mol的6，7-二氯-5，8-喹啉二酮和0.04mol乙酰乙酸乙酯加入到20～80ml無水乙醇中，攪拌下加入0.01～0.08mol的3-氟吡啶，回流反應(yīng)5～20小時。終止，冷卻，有固體析出。過濾，得到的固體用硅膠柱層析分離，同時得到一對中氮茚并氮雜萘醌衍生物異構(gòu)體NP1-A和NP1-B。