[發(fā)明專利]瓊脂糖與透明質(zhì)酸接枝物及其制備方法與應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710029740.8
• 申請日: 2007-08-16
• 公開（公告）號: CN101134784A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 湯順清;包磊;毛萱;葉巧巧;黃建艷
• 申請（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61L27/20;A61L31/10;A61K47/36
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 何淑珍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)材料，特別是一種瓊脂糖與透明質(zhì)酸接枝物制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

生物醫(yī)學(xué)材料在現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)水平的提高中扮演了極其重要的角色，用其制成的各種藥物釋放系統(tǒng)、組織工程支架、人工器官、醫(yī)用敷料等幾乎涉及臨床的各個(gè)領(lǐng)域。伴隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，那些結(jié)構(gòu)性能單一的生物醫(yī)學(xué)材料已不能滿足醫(yī)學(xué)發(fā)展的需要，開發(fā)新型的生物醫(yī)學(xué)材料是當(dāng)前的迫切需要。其中靶向藥物控釋載體材料和功能性活性組織工程支架材料，是未來生物醫(yī)學(xué)材料研究的重要方向。

1976年，Langer和Folkman成功地實(shí)現(xiàn)了聚合物作為載體的大分子藥物控釋。此后30余年人們一直嘗試用各種高分子材料作為藥物載體，以改進(jìn)相應(yīng)的藥物控釋系統(tǒng)的釋藥動力學(xué)、生物相容性和生物降解性。高分子藥物控制釋放材料是用高分子材料制備藥物控制釋放制劑，使藥物以最小的劑量在特定的部位產(chǎn)生治療效應(yīng)，優(yōu)化藥物釋放速率以提高療效，降低毒副作用。靶向藥物控釋是利用靶向藥物的特點(diǎn)來精確控制藥物釋放，使藥物在病灶區(qū)緩慢釋放而延長藥效，靶向藥物制劑能將藥物定向的運(yùn)送到靶器官或靶細(xì)胞，而正常的組織部位幾乎不受藥物的影響，靶向給藥系統(tǒng)早期主要針對癌癥的治療，但隨著研究的深入，靶向給藥系統(tǒng)被引申到運(yùn)載多種藥物。

目前作為控制釋放體系的藥物載體材料大多是高分子聚合物材料。生物降解聚合物在一定時(shí)間內(nèi)能被水解或酶解成小分子，可通過生理途徑代謝排出體外，因此比生物惰性材料更安全、更可靠，有更好的生物相容性，成為藥物載體的首選材料。可降解高分子聚合物控釋材料主要有天然和人工合成可降解高分子。

20世紀(jì)80年代，美國的Robert?Langer和P.Vacanti提出“組織工程”的概念。1987年，美國國家科學(xué)基金會生物工程會上正式提出“組織工程”一詞。在20年的時(shí)間里，組織工程發(fā)展迅速，取得了豐碩的成就。組織工程支架影響著細(xì)胞的生物學(xué)行為，更決定了組織工程化組織能否與機(jī)體相適應(yīng)并結(jié)合，達(dá)到修復(fù)的效果。理想支架材料要有良好的生物相容性、生物降解性、適宜的生物力學(xué)性能和材料細(xì)胞界面等。

目前作為組織工程支架材料的主要有天然材料、合成有機(jī)高分子材料、生物陶瓷以及復(fù)合材料。經(jīng)過多年的研究總結(jié)，人們發(fā)現(xiàn)天然材料作為組織工程支架材料，在生物相容性、生物活性和生物降解性方面有著人工合成材料無法比擬的優(yōu)勢。

透明質(zhì)酸和瓊脂糖是被廣泛用于藥物控釋載體和組織工程支架的兩種天然大分子物質(zhì)，各有優(yōu)缺點(diǎn)。

透明質(zhì)酸具有低免疫原性，良好的生物相容性，在體內(nèi)可控制細(xì)胞和分子的滲透和某些細(xì)胞的分化。透明質(zhì)酸可用于組織工程支架，如透明質(zhì)酸分子可通過軟骨細(xì)胞上的膜受體使軟骨細(xì)胞黏附于其上，而促進(jìn)軟骨細(xì)胞擴(kuò)增。透明質(zhì)酸還廣泛被研究用于靶向緩釋藥物的載體。研究顯示，腫瘤細(xì)胞或受腫瘤細(xì)胞刺激的細(xì)胞產(chǎn)生大量的透明質(zhì)酸，透明質(zhì)酸受到腫瘤細(xì)胞上的透明質(zhì)酸受體(如CD44等)的介導(dǎo)，對腫瘤細(xì)胞的附著、增殖和遷移產(chǎn)生作用，腫瘤細(xì)胞自淋巴管向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同樣依賴于透明質(zhì)酸的存在。透明質(zhì)酸激活淋巴結(jié)內(nèi)的巨噬細(xì)胞，從而抑制腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移。透明質(zhì)酸靶向藥物和轉(zhuǎn)移抑制素可抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。但透明質(zhì)酸的某些性質(zhì)，如極易溶于水，穩(wěn)定性差，對強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、熱、自由基及透明質(zhì)酸酶敏感，容易發(fā)生降解，在人體內(nèi)存留時(shí)間短，大大限制了透明質(zhì)酸在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。因此，需要對透明質(zhì)酸進(jìn)行化學(xué)改性以降低水溶性，減緩在人體中的吸收速度。常用的方法有交聯(lián)、酯化、接枝等。透明質(zhì)酸可以接枝到天然或合成聚合物上，形成有特殊生物性能和物理化學(xué)性質(zhì)的新型材料。

瓊脂糖是生化分析中常用的惰性載體，瓊脂糖凝膠具有一定強(qiáng)度和較大的含水率，常常被用作細(xì)胞培養(yǎng)基以及組織工程支架材料。低凝固溫度和成凝膠性質(zhì)是瓊脂糖的顯著特點(diǎn)，利用這一性質(zhì)，可在組織工程支架成型前就將細(xì)胞及生物大分子與瓊脂糖溶液混合均勻，并且細(xì)胞及生物大分子不失活，待凝固后，細(xì)胞及生物大分子將均勻分布在整個(gè)瓊脂糖水凝膠上。瓊脂糖還廣泛用于靶向藥物控釋載體，但瓊脂糖本身不具靶向效應(yīng)，還需加入磁粉或接枝抗體等達(dá)到靶向效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)存在的材料選擇問題，提供一種透明質(zhì)酸與瓊脂糖接枝物材料的制備方法，將透明質(zhì)酸與瓊脂糖接枝共聚，獲得一種新型的生物醫(yī)學(xué)材料，可望既保留透明質(zhì)酸的生物活性和靶向性，同時(shí)具有了瓊脂糖的成凝膠特性，改善了生物降解性能，同時(shí)具有一定的穩(wěn)定性。

本發(fā)明的目的還在于提供所述方法制備的瓊脂糖與透明質(zhì)酸接枝物。