[發明專利]一種核苷磷酰化偶聯殼聚糖衍生物及其制備方法與應用

無效

• 申請號: 200710029738.0
• 申請日: 2007-08-16
• 公開（公告）號: CN101130089A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發明（設計）人: 曾戎;喬仁忠;李剛
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K47/36;A61K31/7052;A61K31/7072;A61P31/12;A61P31/18;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 何淑珍

技術領域

本發明涉及藥用高分子材料領域，具體是一種核苷磷酰化偶聯殼聚糖衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

將藥物分子以可水解、酶解斷裂的化學鍵連接在高分子鏈上，可構成一種特殊的藥物控制釋放體系：高分子載體藥物。通過對載體高分子材料和偶聯化學鍵的選擇和控制，可以實現對藥物治療劑量的有效控制，使藥物在一定的療程內以最佳劑量持續釋放或控制藥物在體內病灶部位選擇性釋放，以增強藥物的有效利用率、降低藥物的毒副作用、減少給藥頻率等。

天然高分子殼聚糖具有良好的生物相容性和生物可降解性，且具有黏膜粘附性和透皮促進作用等多種生物活性，是一種多糖類藥用高分子載體。其分子結構中含有游離氨基和羥基，可進一步進行化學修飾，引入多種功能基團并與藥物分子偶聯，得到高分子載體藥物，降低藥物的毒副作用，實現控制和靶向釋放。通常的偶聯方式包括酯鍵、氨基甲酰基、酰胺鍵和醚鍵等。[1.T.Ouchi，T.Banba，M.Fujimoto，et?al.，Synthesis?and?Antitumor?Activity?of?Chitosan?Carrying5-fluorouracils，Makromol.Chem.190，1817～1825(1989).2.楊福順，卓仁禧，側鏈含5-氟尿嘧啶甲殼胺的合成及其抗腫瘤活性的研究，高分子學報，3，332～335(1990).3.N.Todorova，M.Krysteva，K.Maneva，et?al.，Carminomycin-chitosan：A?Conjugated?Antitumor?Antibiotic，J.Bioact.Compat.Polym.14，178～184(1999).]

核苷類似物作為抗腫瘤和抗病毒藥物，往往存在較大的毒副作用。如齊多夫定(疊氮胸苷，Azidodeoxythymidine，AZT)，司他夫定(2’，3’-二脫氫-3’-脫氧胸苷，Stavudine，d4T)和拉米夫定(Lamivudine，3TC)等，為合成胸腺嘧啶核苷的類似物，能阻斷前病毒DNA合成，是一種逆轉錄酶抑制劑，可抑制HIV等病毒的復制，但存在骨髓抑制、全血細胞減少而致繼發感染加重、易產生耐藥性等副作用。為提高核苷藥物的利用率和療效以及降低毒副作用，國內外研究者采用了多種改進方法，如利用核苷類似物的活性往往是由其5′-磷酸化產物表現的原理，設計和制備核苷類藥物磷酸化修飾前藥[L.I.Wiebe，E.E.Knaus，Concepts?for?theDesign?of?Anti-HIV?Nucleoside?Prodrugs?for?Treating?Cephalic?HIV?Infection，Adv.Drug?Deliv.Rev.39，63～80(1999).]，制備高分子載體藥物，如丁二酸酐偶聯AZT/PHEA的高分子前藥[G.Giammona，G.Cavallaro，G.Pitarresi，Studiesof?macromolecular?prodrugs?of?zidovudine，Adv.Drug?Deliv.Rev.39，153～164(1999).]。

發明內容

本發明的目的在于提供一種核苷磷酰化偶聯殼聚糖衍生物，在殼聚糖大分子骨架上，以磷酰化方式直接偶聯5’-磷酸化核苷，改善核苷類藥物的生物利用度及藥代動力學，降低毒副作用，提高抗病毒及抗腫瘤效果，擴大抗病毒譜。

本發明的目的還在于提供所述核苷磷酰化偶聯殼聚糖衍生物的制備方法，獲得一種具有更好的抗病毒、抗腫瘤、抗艾滋病病毒的候選核苷偶聯殼聚糖大分子前藥。

本發明的目的還在于提供所述殼聚糖衍生物在制藥中的應用。

本發明所提供的核苷磷酰化偶聯殼聚糖衍生物，具有通式(I)的結構：

其中：R₁為核苷藥物分子，R₂為配基，其特點是在于5’-磷酸化核苷藥物分子以磷酰鍵方式偶聯在殼聚糖大分子上。

對通式(I)殼聚糖衍生物，R₁為核苷藥物分子，包括但不僅限于：司他夫定(2’，3’-二脫氫-3’-脫氧胸苷，d4T)、齊多夫定(疊氮胸苷，AZT)；R₂為配基，包括但不僅限于：C₁-C₁₈帶支鏈或不帶支鏈或帶取代基的烷基或環烷基。

本發明所提供的制備通式(I)殼聚糖衍生物的方法，包括以下步驟：

(1)將殼聚糖改性得到6-O-三苯基甲醚化殼聚糖，溶于反應介質；