[發明專利]一種抗腫瘤活性斑蟄素衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 200710029737.6
• 申請日: 2007-08-16
• 公開（公告）號: CN101161654A
• 公開（公告）日: 2008-04-16
• 發明（設計）人: 譚載友;張浩;曾勝;梁可;張志華;黃彥;王曉明
• 申請（專利權）人: 廣東藥學院;廣東一力藥業有限公司
• 主分類號: C07D491/18
• 分類號: C07D491/18;A61K31/407;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利代理有限公司
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別涉及一種新的具有抗腫瘤活性的斑鰲素衍生物及其制備方法。

背景技術

斑鰲素(c?antharidin，CA)是廣泛存在于1500多種斑鰲體內的一種天然防御性毒素。斑鰲屬芫青科昆蟲，性寒味辛，為劇毒中藥材，除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壯陽、升高白細胞等多種活性。我國是世界上最早認識斑鰲藥用價值的國家，在《本草綱目》中就其形態、習性及用法有詳細記載。從斑鰲中提取或者實驗室合成的斑鰲素本身是一種半帖烯毒素，其毒性強烈。內服可引起胃腸炎癥、粘膜壞死，可使腎小球上皮細胞嚴重損傷，出現蛋白尿、管型尿、血尿、及血清蛋白氮升高，用藥不當易使人中毒甚至死亡，至今未能臨床使用。因而，設計合成一些選擇性抑制腫瘤細胞，對機體毒性小的斑鶩素衍生物具有重大意義。

同時本申請人通過大量的實驗不斷摸索斑鶩素衍生物的制備方法。專利號200510034018.4“斑蟄素衍生物及其制備方法”中提供了一種斑蟄素衍生物的制備方法，但必須使用劇毒的氰化鉀，很不安全。這些因素很大程度上限制了斑鰲素衍生物在醫藥方面的廣泛應用。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的斑鰲素衍生物，具有選擇性抑制腫瘤細胞活性，對機體毒性小。

本發明的另一個目的在于提供所述斑鰲素衍生物的制備方法，采用去甲斑蝥素、甘氨酸、金剛烷胺為原料分步合成，安全、簡單、易行。

本發明的技術方案是提供一種抗腫瘤活性斑蟄素衍生物，具有以下結構式：

所述抗腫瘤活性斑蟄素衍生物的制備方法包括以下步驟：

(1)去甲斑蝥素和甘氨酸加入圓底燒瓶于油浴中反應，冷卻固化，重結晶；

(2)將(1)產物加入三口燒瓶，緩慢滴加氯化亞砜及N，N-二甲基甲酰胺，反應穩定后升溫至40℃反應約4h，至干燥管出口無HCl冒出，減壓抽干殘余氯化亞砜；

(3)將裝有(2)步產物的三口燒瓶置冰浴中冷卻至0～5℃，緩慢滴加金剛烷胺與吡啶的混懸液，滴加完畢后冰浴反應20min，室溫下繼續反應18h，將反應液揮干，得黃褐色固體，洗滌，過濾，濾渣烘干得產品。

步驟(1)去甲斑蝥素和甘氨酸以113∶55的重量比例充分研碎混勻，于180℃油浴中反應20min。

步驟(1)所述重結晶采用1∶4乙醇水溶液，用量按照甘氨酸重量克數∶乙醇水溶液體積毫升數＝1∶30。

步驟(2)所述三口燒瓶冷凝管上口安裝干燥管，另一上口安裝分液漏斗，是將(1)產物和轉子一起加入三口燒瓶。

步驟(2)所述緩慢滴加氯化亞砜及N，N-二甲基甲酰胺是將三口燒瓶置于冷水浴中，從分液漏斗中緩慢滴加。

步驟(3)所述緩慢滴加金剛烷胺與吡啶的混懸液是從分液漏斗中滴加。

步驟(3)所述金剛烷胺與吡啶的混懸液是將步驟(1)所用去甲斑蝥素2倍重量份的金剛烷胺研碎加入分液漏斗中，再按照金剛烷胺重量克數∶吡啶體積毫升數＝1∶25的比例加入吡啶充分振搖得混懸液。

步驟(3)所述洗滌用5∶250的稀HCl、乙醚、NaCO₃依次洗滌。

本發明制備方法產率為6.2％，mp249～252℃。

本發明的合成路線為：

(1)

(2)

(3)

本發明步驟(1)產物光譜數據：

IR(KBr，cm^-1)：v?3466(-COOH)、2978(飽和C-H)，1733(C＝0)，1689(五元環內酰胺)，1418(C-N)，1222(C-O-C)

本發明斑蟄素衍生物光譜數據：

IR(KBr，cm^-1)：v3319(仲胺-NH-)、2907(飽和C-H)，1703(五元環內酰胺)、v1657(O＝CNH)，1418(C-N)，1181(C-O-C)

MS：m/z381(M+Na)

¹H-NMR(CCl₃)：δ5.44(1H，8-H)，4.90(2H，1，4-H)，4.03(2H，7-H)，2.97(2H，2，3-H)，2.10(3H，2’-H)，1.95(6H，1’-H)，1.65～1.71(9H，5，6-H、3’-H)

本發明的有益效果是：