[發(fā)明專利](E)－3,5－二甲氧基二苯乙烯－4＇－O－磷酸酯(鹽)及其制備方法、藥物組合物和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200710028618.9
• 申請日: 2007-06-15
• 公開（公告）號: CN101070328A
• 公開（公告）日: 2007-11-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄒永;甄永剛;黃文明;林慧貞;魏文;陳愛民
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院廣州化學(xué)研究所
• 主分類號: C07F9/12
• 分類號: C07F9/12;A61K31/661;A61P3/06;A61P3/10;A61P31/10
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 李衛(wèi)東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種二苯乙烯的衍生物，特別涉及一種(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4′-0-磷酸酯(鹽)及其制備方法、藥物組合物和其在制備降血脂、降血糖、抗真菌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

(E)-3，5-二甲氧基-4′-羥基二苯乙烯(即紫檀茋，Pterostilbene)，其結(jié)構(gòu)如式(1)所示：

式(1)

為白藜蘆醇的同系物，具有反式二苯乙烯骨架結(jié)構(gòu)，是葡萄、藍(lán)草莓、血竭制品及印度抗糖尿病草藥“Bijasar”中的重要活性成分(Inter?J?Biochem&Cell?Bio2005，37，1709)，也存在中國劍葉龍血樹中，其藥理作用不僅與白藜蘆醇有部分相似之處(J?Agric?Food?Chem?2002，50，3453)，還具有較強(qiáng)的抗真菌活性(中草藥2001，32，241)、癌癥化學(xué)預(yù)防活性(J?Agric?Food?Chem?2004，52，4713)、誘導(dǎo)MDR細(xì)胞凋亡活性、PPARα激動活性(J?Agric?Food?Chem?2005，53，3403)等，其降血脂活性優(yōu)于環(huán)丙貝特、抗糖尿病活性與二甲雙胍相當(dāng)(J?Nat?Prod?1997，60，609)，具有重要的研究價(jià)值和良好的應(yīng)用前景，已成為血竭制品及印度草藥“Bijasar”質(zhì)量控制的標(biāo)記物。但是該化合物水溶性極低，生物相容性和生物利用度低，且不利于血管給藥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種水溶性較高的紫檀茋的磷酸酯(鹽)前藥，即(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4′-O-磷酸酯(鹽)。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述化合物的制備方法。

本發(fā)明的進(jìn)一步的目的在于提供一種降血脂、降血糖和抗真菌的藥物組合物。

本發(fā)明的又一目的在于提供上述化合物在制備降血脂、降血糖和抗真菌的藥物方面的用途。

本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

本發(fā)明(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4′-O-磷酸酯(鹽)，其結(jié)構(gòu)用下述式(2)表示：

式(2)

其中，當(dāng)M₁＝M₂時(shí)，M₁、M₂為K⁺、Na⁺、NH₄⁺或H⁺；當(dāng)M₁≠M(fèi)₂時(shí)，M₁為H⁺，M₂為K⁺、Na⁺或NH₄⁺。

本發(fā)明(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4′-O-磷酸酯鹽的制備方法，包括下述步驟：

(1)在隋性溶劑中，在10～70℃和縛酸劑的存在下，式(1)所示的(E)-3，5-二甲氧基-4′-羥基二苯乙烯與磷酰化試劑反應(yīng)，得到磷酰化中間體；

(2)在堿溶液中，將所述磷酰化中間體加熱到50～100℃反應(yīng)，純化后得到所述(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4′-O-磷酸酯鹽。

所述惰性溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。

所述縛酸劑是吡啶、吡啶衍生物、三乙胺或其他三烷基胺化合物。所述縛酸劑的用量是(E)-3，5-二甲氧基-4′-羥基二苯乙烯的摩爾數(shù)的4～8倍。

所述磷酰化試劑是POCl₃或POBr₃，優(yōu)選POCl₃。所述磷酰化試劑的用量是(E)-3，5-二甲氧基-4′-羥基二苯乙烯的摩爾數(shù)的1.5～6倍。

步驟1中，反應(yīng)時(shí)間為2～8小時(shí)。

步驟2中，所述堿溶液是濃度范圍為0.2～1.5mol/L的NaOH、KOH、氨水、碳酸銨、醇鈉或醇鉀。所述堿的用量是(E)-3，5-二甲氧基-4′-羥基二苯乙烯的摩爾數(shù)的1～4倍。

步驟2中，所述堿溶液的反應(yīng)溶液可以是水、水/甲醇、或水/乙醇。

步驟2中，反應(yīng)時(shí)間為6～15小時(shí)。

步驟2中，所述純化是用水、水和甲醇的混合溶劑、水和乙醇的混合溶劑、甲醇和丙酮的混合溶劑、或水和丙酮的混合溶劑對反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶。

本發(fā)明所述的(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4′-O-磷酸酯的制備方法，包括下述步驟：

(1)在隋性溶劑中，在10～70℃和縛酸劑的存在下，(E)-3，5-二甲氧基-4′-羥基二苯乙烯與磷酰化試劑反應(yīng)，得到磷酰化中間體；