[發明專利]紫杉醇注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 200710026746.X
• 申請日: 2007-01-31
• 公開（公告）號: CN101190214A
• 公開（公告）日: 2008-06-04
• 發明（設計）人: 張京維;熊國運
• 申請（專利權）人: 廣東慶發藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K9/08;A61K47/34;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別是涉及一種紫杉醇注射液及其制備方法。

背景技術

紫杉醇是從紅豆杉科紅豆杉屬植物紅豆杉中提取分離得到的一種抗腫瘤藥。它具有獨特的作用機制，通過誘導和促進微管蛋白聚合、裝配及穩定微管作用，阻止腫瘤細胞的生長，對卵巢癌、乳腺癌、頭頸部癌、非小細胞性肺癌及前列腺癌療效顯著，為廣譜抗癌藥。1993年在美國上市，1995年在我國批準上市。紫杉醇被認為是迄今人類發現的最有效的抗癌藥物之一，也是目前全世界最為暢銷的抗腫瘤藥物。

紫杉醇在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在水中幾乎不溶，在水中的溶解度只有0.006mg/ml，在人體內有效生物利用率低。目前臨床使用的紫杉醇注射液系用聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇以1∶1的比例混合溶媒來溶解紫杉醇，制成5ml含30mg紫杉醇的藥液，臨床使用前，需用生理鹽水或5％葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注。因治療所需紫杉醇的量相對較大，需多瓶紫杉醇注射液。此外，聚氧乙烯蓖麻油會引起人體內組胺釋放，發生過敏反應，部分病人在滴注后數分鐘就會出現藥物性如皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過敏反應。國外報道，過敏反應的發生率為39％，國內報道為11～12％，其中嚴重過敏反應發生率為2％，主要為I型速發過敏反應，嚴重過敏反應常發生在滴注后2～3min，可導致患者死亡。為了預防過敏反應的發生，目前，多采取在滴注數小時前，服用苯海拉明、地塞米松等抗組胺劑，使用非常不便。

發明內容

本發明的目的就是提供一種不含聚氧乙烯蓖麻油的混合溶液為溶媒，安全、穩定的紫杉醇注射液及其制備方法。

本發明可由如下方式來實現：本發明1000ml紫杉醇注射液由下列用量配比的原料制備而成：紫杉醇0.6～3g，無水乙醇200～400ml，聚乙二醇400150～400ml，吐溫-80?20～40g、針用活性炭0.2～0.5g和生理鹽水200～400ml。其制備方法是：(1)取無水乙醇200～400ml、生理鹽水200～400ml攪拌后，加入聚乙二醇400150～400ml，拌勻；(2)在(1)中加入吐溫8020～40g，拌勻，加入0.2～0.5g針用活性炭，加熱35～40℃吸附，粗濾除炭，pH值為3～5，過濾，灌封，在100～125℃下滅菌20～35min；(3)將玻璃輸液瓶清洗后，于230～260℃干燥25～35min，丁基膠塞滅菌；(4)取紫杉醇0.6～3g加入(2)中溶解，除菌過濾，在無菌凈化條件下，灌入玻璃輸液瓶，封口，配制成紫杉醇注射液。

所述的紫杉醇注射液采用大容量注射劑劑型。

所述的大容量注射劑劑型是每50ml紫杉醇注射液含紫杉醇30mg、100mg或150mg。

本發明具有如下特點：

①本發明以不含聚氧乙烯蓖麻油的混合溶液為溶媒，配制安全穩定的紫杉醇注射液。

聚氧乙烯蓖麻油對紫杉醇有良好的增溶作用，但會引起人體內組胺釋放而發生過敏反應，且與常用的聚氯乙烯塑料輸液器相互作用，浸提出其中的增塑劑鄰苯二甲酸二辛酯，引起毒性。不用聚氧乙烯蓖麻油做紫杉醇注射液的溶媒，就能避免由此產生的過敏反應。本發明以不含聚氧乙烯蓖麻油的溶劑系統為溶媒，溶解紫杉醇，配制紫杉醇注射液。這個溶劑系統包括溶劑和助溶劑。溶劑有乙醇、聚乙二醇400和生理鹽水，助溶劑有吐溫80。溶劑系統各組份按一定的比例配伍，既可保證完全溶解紫杉醇，又能保證配制出來的紫杉醇注射液用生理鹽水或5％葡萄糖注射液稀釋后，維持澄明一定時間而不致析出紫杉醇結晶。安全性試驗表明，該注射劑靜脈滴注不會引起過敏反應和血管刺激反應，也未見凝集和溶血現象，顯示該注射劑臨床靜脈給藥安全。

本發明進行穩定性試驗，試驗溫度25℃±2℃，依據標準：國家藥品監督管理局國家藥品標準WS₁-(X-026)-2001Z，結果表明：本發明經加速試驗，質量符合規定，其質量是穩定的，見表1、表2。

表1??紫杉醇注射液穩定性加速試驗結果

表2??紫杉醇注射液穩定性長期試驗結果

②采用先配溶媒，后配紫杉醇溶液的方法，保證了注射劑的質量。

紫杉醇是熱敏物質，在高溫條件下會被破壞，如采用常規的加熱吸附，高溫滅菌的方法，紫杉醇將會遭到破壞。本發明將溶劑、助溶劑混合溶解，滅菌，配成溶媒后，再溶解紫杉醇，除菌，過濾，這樣既不影響紫杉醇的含量，又不增加有關物質，無菌、細菌內毒素檢查合格，能保證注射劑的質量。