[發明專利]2,4－二氯－5－磺酰胺基苯甲酸的合成方法

無效

• 申請號: 200710023591.4
• 申請日: 2007-06-11
• 公開（公告）號: CN101066943A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發明（設計）人: 查志明;呂國華
• 申請（專利權）人: 江蘇天澤化工有限公司
• 主分類號: C07C311/16
• 分類號: C07C311/16
• 代理公司: 常熟市常新專利商標事務所
• 代理人: 朱偉軍

技術領域：

本發明涉及2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法，屬于醫藥中間體的合成技術領域。

背景技術：

2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸是一種重要的醫藥中間體，是用于合成呋噻咪、速尿等藥物的重要原料。其結構式如下：

目前，合成2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的傳統工藝是用2，4-二氯苯甲酸為原料，有期刊報道(上海第六制藥廠，新利尿-速尿的試制方法，中國醫藥工業雜志，1973(01)，25-26)，該原料與氯磺酸反應后在冰水中冰解，再在氨水中氨解，經酸化得粗品，然后對粗品精制，具體是用大量水熱溶解，脫色，重結晶得2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸。此工藝由于反應原料為2，4-二氯苯甲酸，因此成本較高；在精制過程中由于2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸在水中溶解度較小，水的用量很大，因此對能源的消耗大，設備空間利用率差；收率低，僅為49.5％。合成路線如下：

發明內容：

本發明的目的在于提供一種2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法，此方法原料選擇合理，成品收率高，消耗能源少而利于降低制備成本且適合于工業化生產。

本發明的目的是這樣來達到的，一種2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法，它包括以下步驟：

A)用化合物I制備化合物II，在催化劑的存在下，用化合物I2，4-二氯三氯芐與氯磺酸反應，反應結束后將反應物加入到冰水中冰解，冰解結束后進行保溫，然后過濾、水洗，得到化合物II2，4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸；

B)由化合物II制備化合物III，將化合物II進行氨解，酸化，得到粗品化合物III2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸；

C)將粗品化合物III在醇水溶液中溶解、脫色、重結晶得到2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸成品，其中：步驟A)中所述的催化劑為硫酸、三氯化鐵、二氯化鋅中的任意一種，步驟A)中所述的保溫的溫度為0～40℃，保溫時間為4-10h。

在本發明的一個實施例中，步驟A)中所述的化合物I與氯磺酸、催化劑的摩爾比為1:4-10:0.7-1.0。

在本發明的另一個實施例中，步驟A)中所述的反應的反應時間為1-6h，反應溫度為130-150℃。

在本發明的又一個實施例中，步驟B)中所述的氨解的氨與化合物I的摩爾比為3-10:1。

在本發明的再一個實施例中，步驟C)中所述的醇為甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種。

本發明所公開的制備方法由于選用了2，4-二氯三氯芐為原料并且優選了工藝步驟，因此與已有技術相比，不僅降低了原料成本，而且提高了2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的收率，收率70％、熔點232-234℃、含量99％以上，為工業批量生產提供了保障。

具體實施方式

本發明所推薦的合成方法的反應式如下：

實施例1：

A)由化合物I制取化合物II，具體是：在250ml三口反應瓶中，投入作為化合物I的2，4-二氯三氯芐30g(0.11mol)、氯磺酸100g(0.86mol)、催化劑濃硫酸8g(0.08mol)，緩慢加熱至135℃、反應4h，降至室溫，將反應物滴加到400g的冰水中冰解，冰解溫度控制2℃以下，滴完后在20℃(保溫溫度)攪拌5h，然后抽濾得白色固體，用清水水洗濾餅至中性，得化合物II，即2，4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸；

B)由化合物II制取化合物III，將由步驟A)所得的化合物II分批加入到70g20％(0.4mol)的氨水中，反應溫度控制在10℃以下，加完后室溫反應1h，再用30％鹽酸滴加至pH1-2，鹽酸的滴加溫度10℃以下，攪拌15min，抽濾得到白色固體的粗品化合物III，即2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸粗品；

C)將粗品化合物III加入到250g含10％乙醇的水溶液中，加熱至回流，活性碳脫色，熱抽濾，濾液降至0℃，冷析得純品，經抽濾、烘干得成品2，4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸20.8g(HPLC>99％)。

實施例2：

僅將步驟A)中的氯磺酸由100g改為64g(0.55mol)，得成品15.6g(HPLC>99％)。其余同對實施例1的描述。

實施例3：

僅將步驟A)中的氯磺酸由100g改為116.5g(1.0mol)，冰水由400g改為600g，得成品20g(HPLC>99％)。其余均同對實施例1的描述。

實施例4：