[發(fā)明專(zhuān)利]一種多西他賽脂質(zhì)體及其凍干粉針的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710023586.3
• 申請(qǐng)日: 2007-06-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101322699A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林巧平;王青松;許向陽(yáng);劉春暉;戴美玲;郭仁平;江征;殷曉進(jìn)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇先聲藥物研究有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/337
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/337;A61K9/127;A61K9/10;A61K9/19;A61K47/24;A61K47/26;A61P35/00
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種含有難溶性抗癌藥多西他賽脂質(zhì)體、凍干粉針及其制備方法。

背景技術(shù)

多西他賽(docetaxel)是由漿果紫杉針葉中提取的前體物，再經(jīng)半合成的紫杉烷類(lèi)抗癌藥。其抗癌機(jī)制是通過(guò)刺激導(dǎo)管素的聚合，促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，并致使細(xì)胞增殖停止在有絲分裂靜止期(G2/M)的階段。FDA批準(zhǔn)多西他賽用于治療乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌，對(duì)頭頸部鱗狀上皮癌和惡性黑素瘤等原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移癌均有一定作用。由于抗癌機(jī)制和確切療效，使其成為迄今發(fā)現(xiàn)最具有應(yīng)用價(jià)值的抗癌藥物之一。

雖然多西他賽抗癌譜廣，但由于其水溶性差，目前市售的注射劑是以Tween-80增溶，制成的淡橙黃色至橙黃色澄明稠狀濃縮液，臨用前用專(zhuān)用溶劑-13％的乙醇溶液復(fù)溶，再用5％葡萄注射液或0.9％氯化鈉注射液稀釋?zhuān)罱K濃度不超過(guò)0.74mg/mL。由于多西他賽注射液中的Tween-80會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)、心血管不良反應(yīng)和體液潴留等不良反應(yīng)，需提前給患者口服糖皮質(zhì)激素類(lèi)(如地塞米松)，部分病人出現(xiàn)即使使用了抗過(guò)敏藥也不能緩解體液潴留反應(yīng)。對(duì)已發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的病人給予注射腎上腺素對(duì)癥治療。臨床用藥時(shí)，多西他賽注射液一旦稀釋必須立即使用，并在規(guī)定時(shí)間內(nèi)使用完，否則放置數(shù)小時(shí)即有多西他賽析出，被在線濾器過(guò)濾，導(dǎo)致藥效降低。多西他賽本身也有很強(qiáng)的毒性，如骨髓抑制、神經(jīng)毒性、低血壓等。這樣就迫切需要改變多西他賽的劑型，以增加其溶解度，提高其穩(wěn)定性，避免由于上述復(fù)合溶媒帶來(lái)的過(guò)敏反應(yīng)及其它毒副作用。

Maria?Laura?Immordino等人報(bào)道的多西他賽脂質(zhì)體含藥量?jī)H為0.75mg/mL，穩(wěn)定性差，4℃放置一天就泄露超過(guò)50％(Maria?Laura?Immordino，Brusa?Paola，Arpicco，Silvia?et?al.Preparation，characterization，cytotoxicity?and?pharmacokinetics?of?liposomes?containing?docetaxel.Journal?ofControlled?Release?91(2003)：417-429)，其脂質(zhì)體不適合臨床應(yīng)用。

國(guó)內(nèi)外已有的研究結(jié)果表明，目前脂質(zhì)體生產(chǎn)的關(guān)鍵因素主要有：一是脂質(zhì)體的粒徑和均勻度，特別是經(jīng)過(guò)凍干的脂質(zhì)體，復(fù)溶重建后的脂質(zhì)體粒徑會(huì)有不同程度的增加；二是形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)和脂質(zhì)體內(nèi)所包裹藥物的化學(xué)降解程度；三是脂質(zhì)體大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)有一定難度；四是載藥量低，不適合臨床應(yīng)用。本發(fā)明提供的多西他賽脂質(zhì)體注射劑的新配方和制備工藝很好地解決脂質(zhì)體藥物生產(chǎn)的關(guān)鍵因素。

到目前為止，世界上還沒(méi)有多西他賽的脂質(zhì)體產(chǎn)品在市場(chǎng)上銷(xiāo)售，本發(fā)明涉及的多西他賽脂質(zhì)體的注射制劑不僅填補(bǔ)了我國(guó)自行研制和生產(chǎn)多西他賽脂質(zhì)體制劑的空白，而將是我國(guó)在這個(gè)產(chǎn)品上的研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)上處于國(guó)際領(lǐng)先地位。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性好、包封率高、毒副作用小的多西他賽脂質(zhì)體注射劑，該注射劑不含Tween-80，具有良好的水溶性，可直接溶于5％葡萄糖后靜脈滴注。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供該注射劑的制備工藝。

本發(fā)明的技術(shù)方案是根據(jù)藥物的性質(zhì)，選用特殊比例的磷脂混合物制備多西他賽脂質(zhì)體，配方通過(guò)不加入膽固醇來(lái)增加載藥量，多西他賽濃度可到1mg/ml-10mg/ml；配方中還加入帶電荷的合成磷脂和抗氧化劑來(lái)增加多西他賽脂質(zhì)體載藥量和穩(wěn)定性。