[發(fā)明專(zhuān)利]一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710021537.6
• 申請(qǐng)日: 2007-04-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101100440A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李娜;宋桃菊;毛盧吉;許偉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 蘇州市立德化學(xué)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C229/36
• 分類(lèi)號(hào): C07C229/36;C07C227/18
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 孫仿衛(wèi)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物美法侖(Melphalan)的合成工藝，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

美法侖(Melphalan)是苯丙氨酸氮芥的左旋體，其化學(xué)名為4-[雙(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸(4-bis(2-chloroethyl)amino-L-phenylalanine)，其結(jié)構(gòu)式為：

美法侖是一種周期非特異的抗腫瘤藥，由于其結(jié)構(gòu)的特異性，可進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)而發(fā)生作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，從而起到抗腫瘤作用。最初美法侖僅用于治療多發(fā)性骨髓瘤，之后的臨床研究表明美法侖有更為廣泛的抗腫瘤譜。目前美法侖能通過(guò)全身給藥治療乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等，通過(guò)局部灌注還能治療肢體惡性腫瘤，如惡性黑色素瘤、骨肉瘤及軟組織肉瘤等，其應(yīng)用十分廣泛，并且效果值得肯定。

美法侖最早于1953年由Bergel和Stock研發(fā)成功。目前，關(guān)于美法侖的合成方法的報(bào)道主要有以下幾種：

如US3032584所述的方法，以4-硝基苯丙氨酸或L-4-硝基苯丙氨酸為原料合成美法侖。在該合成方法中，首先要對(duì)原料的氨基酸部分進(jìn)行保護(hù)(乙酯化保護(hù)羧基，苯酐保護(hù)氨基)得到一個(gè)較穩(wěn)定的全保護(hù)物，將對(duì)位的硝基部分修飾后，再通過(guò)加氫氣還原，羥乙基化，氯化三步反應(yīng)得到美法侖的有效基團(tuán)氮芥，最后采用鹽酸回流的方法對(duì)氨基酸部分進(jìn)行脫保護(hù)，得到美法侖產(chǎn)品。此合成方法的不足之處主要有以下幾個(gè)方面：(1)采用了苯酐保護(hù)氨基的反應(yīng)需要分兩步來(lái)完成，導(dǎo)致收率很低(65％左右)；(2)采用了毒性較大的苯作為反應(yīng)溶劑，在操作過(guò)程中對(duì)人體毒害較大；(3)利用丙酮石油醚混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，溶劑用量較大，并且重復(fù)利用比較困難，造成反應(yīng)成本的增加，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

US3032585所述的合成方法中，對(duì)美法侖的重要中間體4-硝基-N-鄰苯二甲?；?DL-苯丙氨酸進(jìn)行拆分后，再合成美法侖的有效基團(tuán)氮芥，最終得到美法侖產(chǎn)品；而GB1377336所述的合成方法是從消旋的美法侖經(jīng)過(guò)拆分得到L型異構(gòu)體，這兩種合成方法都是在US3032584所述的合成方法基礎(chǔ)上進(jìn)行的改進(jìn)，雖然都能得到合格的旋光的美法侖產(chǎn)品，但是操作過(guò)程更加繁瑣，收率更低。

JP62192357所述的合成方法中以L(fǎng)-4-硝基苯丙氨酸為起始原料，采用鄰苯二甲酰亞胺衍生物代替苯酐來(lái)保護(hù)氨基，但此合成方法在羧基保護(hù)和氨基保護(hù)方面的操作過(guò)程仍然很繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種更適合工業(yè)化生產(chǎn)的新的抗腫瘤藥物美法侖(Melphalan)的合成工藝。本發(fā)明采用氯化劑和無(wú)水乙醇保護(hù)羧基，二碳酸二叔丁酯保護(hù)氨基，再經(jīng)加氫還原、羥乙基化、氯化、鹽酸溶液水解得到美法侖，具體的合成步驟如下：

(1)酯化反應(yīng)：將原料L-4-硝基苯丙氨酸和無(wú)水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化劑，加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，得到L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；

(2)氨基保護(hù)反應(yīng)：用溶劑和三乙胺溶解步驟(1)得到的L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，向所得的反應(yīng)溶液中加入二碳酸二叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)，所得反應(yīng)液依次用鹽酸溶液和水洗滌來(lái)分出有機(jī)相，干燥有機(jī)相，得到N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；

(3)還原反應(yīng)：用溶劑溶解步驟(2)所得產(chǎn)物，得到的混合溶液置入反應(yīng)器中，向反應(yīng)器中加入催化劑后，再通入氫氣反應(yīng)，得到的N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯；

(4)羥乙基化反應(yīng)：用醋酸溶液溶解步驟(3)所得產(chǎn)物，得到的混合溶液中加入環(huán)氧乙烷進(jìn)行反應(yīng)，再將所得反應(yīng)液中未反應(yīng)的環(huán)氧乙烷除去，向其中加入氯仿進(jìn)行萃取，分出氯仿層，水洗并干燥氯仿層，得到4-[雙(2-羥乙基)-氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

(5)氯化反應(yīng)：用溶劑溶解步驟(4)得到的產(chǎn)物，向所得溶液中加入氯化劑進(jìn)行反應(yīng)，得到4-[雙(2-氯乙基)-氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

(6)脫保護(hù)反應(yīng)：將步驟(5)所得產(chǎn)物與鹽酸溶液混合，所得的混合溶液加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，得到的反應(yīng)液用烴類(lèi)溶劑或酯類(lèi)溶劑或烴類(lèi)和酯類(lèi)的混合溶劑洗，再用活性碳脫色至無(wú)色，調(diào)節(jié)所得溶液的PH值在4～5后過(guò)濾，得到4-[雙(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸固體，即美法侖。

上述的合成步驟中，步驟(1)和(5)中所述的氯化劑為氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一種。