[發明專利]一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝

有效

• 申請號: 200710021537.6
• 申請日: 2007-04-20
• 公開（公告）號: CN101100440A
• 公開（公告）日: 2008-01-09
• 發明（設計）人: 李娜;宋桃菊;毛盧吉;許偉
• 申請（專利權）人: 蘇州市立德化學有限公司
• 主分類號: C07C229/36
• 分類號: C07C229/36;C07C227/18
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司
• 代理人: 孫仿衛

1、一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征在于，該工藝包括以下步驟：

(1)酯化反應：將原料L-4-硝基苯丙氨酸和無水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化劑，加熱回流進行反應，得到L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；

(2)氨基保護反應：用溶劑和三乙胺溶解步驟(1)得到的L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，向所得的反應溶液中加入二碳酸二叔丁酯進行反應，所得反應液依次用鹽酸溶液和水洗滌來分出有機相，干燥有機相，得到N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；

(3)還原反應：用溶劑溶解步驟(2)所得產物，得到的混合溶液置入反應器中，向反應器中加入催化劑后，再通入氫氣反應，得到的N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯；

(4)羥乙基化反應：用醋酸溶液溶解步驟(3)所得產物，得到的混合溶液中加入環氧乙烷進行反應，再將所得反應液中未反應的環氧乙烷除去，向其中加入氯仿進行萃取，分出氯仿層，水洗并干燥氯仿層，得到4-[雙(2-羥乙基)-氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

(5)氯化反應：用溶劑溶解步驟(4)得到的產物，向所得溶液中加入氯化劑進行反應，得到4-[雙(2-氯乙基)-氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酯；

(6)脫保護反應：將步驟(5)所得產物與鹽酸溶液混合，所得的混合溶液加熱回流進行反應，得到的反應液用烴類溶劑或酯類溶劑或烴類和酯類的混合溶劑洗，再用活性碳脫色至無色，調節所得溶液的PH值在4～5后過濾，得到4-[雙(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸固體，即美法侖。

2、根據權利要求1所述的-種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(1)和(5)中所述的氯化劑為氯化亞砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一種。

3、根據權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(2)中所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一種或幾種的混合物。

4、根據權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(2)中所述的L-4-硝基苯丙氨酸乙酯與二碳酸二叔丁酯的質量比為1∶0.8～1∶1.2；步驟(2)中加入二碳酸二叔丁酯進行反應的溫度在0℃～40℃，反應5～48小時后，得到所述的反應液。

5、根據權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(2)中所述的鹽酸溶液的摩爾濃度為0.5摩爾/升～3摩爾/升。

6、根據權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(3)中所用溶劑為冰醋酸、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一種或幾種混合物。

7、根據權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(3)中所述的催化劑為鈀炭、鉑炭、二氧化鉑、雷尼鎳中的一種。

8、根據權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(3)中向反應器中加入催化劑后，除去反應器中的空氣，并控制反應器溫度在10℃～50℃，再通入氫氣進行反應1～10小時。

9、根據權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(4)中加入氯仿后，用弱堿調節PH值在4～5，再分出氯仿層，所述的弱堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水、醋酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種。

10、根據權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(5)中所述的溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、二甲苯中的一種或幾種的混合物。

11、根據權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(5)中加入氯化劑反應0.5～10小時，反應的溫度為50℃～80℃。

12、根據權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(6)中所述的鹽酸濃度為2摩爾/升～6摩爾/升。

13、根據權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(6)中所述的回流反應的時間為1～3小時。

14、根據權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(6)中所述的烴類溶劑為正戊烷、正己烷、環己烷、正庚烷、甲苯、石油醚中的一種或幾種的混合溶劑；所述的酯類溶劑為乙酸乙酯或乙酸丙酯或兩種的混合溶劑。

15、根據權利要求1所述的一種抗腫瘤藥物美法侖的合成工藝，其特征是：步驟(6)中用弱堿調節PH值在4～5，所述的弱堿為氨水和醋酸鈉溶液中的一種。