[發明專利]奧硝唑的光學對映體的制備及純化方法

有效

• 申請號: 200710018857.6
• 申請日: 2007-10-12
• 公開（公告）號: CN101143849A
• 公開（公告）日: 2008-03-19
• 發明（設計）人: 蘇紅軍;強建華
• 申請（專利權）人: 西安新安醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D233/94
• 分類號: C07D233/94
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及奧硝唑光學對映體的制備及純化方法。

技術背景：

奧硝唑為((+)1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(Ornidazole，CAS16773-42-5)。奧硝唑為硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，也是繼甲硝唑后新研制制成的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內分布更廣的第三代硝基咪唑類衍生物。奧硝唑的抗微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環境中還原成氨基，或通過自由基的形成與細胞成分相互作用，從而導致微生物的死亡。現有技術有兩種制備奧硝唑光學對映體的方法。一種是用酶法進行拆分見中國專利CN1400312A，此方法得奧硝唑光學對映體所需成本較大，并不適用于大生產；另一種方法是中國專利200510127033.3公開的，此反應工藝簡單，反應步驟少，缺點是手性環氧乙烷副反應多，得率低。

發明內容：

本發明的目的是提供一種產率高，反應條件溫和，純度高、外觀好的且適用于工業化生產的奧硝唑光學對映體的制備及純化方法。

本發明是通過如下技術來實現的：

右旋奧硝唑

本發明共采用如下實驗獲得純度高的奧硝唑光學對映體，該方法是步驟是：1、將乙酸氯甲酯與2-甲基-5硝基咪唑在適宜的條件下反應得乙酸硝基咪唑甲酯。

2、將手性3-氯-1，2丙二醇與二氯亞砜反應，得到的產物氧化得手性環硫酸酯。

3、將乙酸硝基咪唑甲酯與手性環硫酸酯反應，產物水解得相應的奧硝唑的光學對映體。

更具體的說步驟1的反應溶劑為：乙酸乙酯、甲苯、乙腈、二氯甲烷、丙酮等，優選乙腈、乙酸乙酯。反應溫度優選回流溫度。傅酸劑為碳酸鈉、三乙胺等。

步驟2的反應溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮等，優選二氯甲烷、乙酸乙酯。反應溫度-10-50℃。

步驟3的反應溶劑為甲苯、乙酸乙酯、乙腈等。優選甲苯。反應溫度為20-100℃。水解溶劑為：1mol-5mo?l/L的硫酸、鹽酸或磷酸，優選硫酸。

本發明所述重結晶所用的溶劑為30％-70％的乙醇溶液，優選70％的乙醇溶液。

本發明操作簡單，產率高，反應條件溫和，純度可達99.6％以上。

下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的范圍非僅限于這些實施例的范圍。

具體實施方式：

實施例1：

a.乙酸硝基咪唑甲酯的制備

500L搪瓷反應釜中將2-甲基-5-硝基咪唑30kg，41kg無水碳酸鈉，乙酸乙酯200L及少量相轉移催化劑混合攪拌，慢慢加入乙酸氯甲酯40kg，加畢，加熱至回流7小時，冷卻至室溫，過濾，水洗，加入無水硫酸鈉干燥，回收乙酸乙酯至干，得乙酸硝基咪唑甲酯56kg。

b.環硫酸酯的制備

1000L搪瓷反應釜中將S-3-氯-1，2丙二醇110kg溶于500L二氯甲烷中，冰鹽水冷卻下滴加200kg二氯亞砜與100L二氯甲烷的混合溶液，滴加完畢，升高溫度至回流，反應1.5小時。冷卻至-10℃-0℃，然后慢慢加入30％的雙氧水100L，0-10℃保溫反應3小時，分液，水洗，無水硫酸鈉干燥，回收二氯甲烷至干得S-環硫酸酯180.1kg。

c.左旋奧硝唑的制備。

將22kg乙酸硝基咪唑甲酯與17kg?S—環硫酸酯投入到200L搪瓷反應釜中，加入50L甲苯溶液，加熱至90℃，反應12小時，然后加入2mol/L的硫酸溶液50L，90℃反應4小時，取下層溶液加入氨水調pH為7-7.5，過濾得S-(-)—奧硝唑粗品，用70％的乙醇重結晶二次，干燥得左旋奧硝唑精制品15.2kg，[a]_D²⁰＝-68.4(C＝1.0，二氯甲烷)，純度為99.8％。

實施例2：

c.乙酸硝基咪唑甲酯的制備

300L搪瓷反應釜中將2-甲基-5-硝基咪唑25kg，37kg無水碳酸鈉，乙腈150L及少量相轉移催化劑混合攪拌，慢慢加入乙酸氯甲酯40kg，加畢，加熱至回流6小時，過濾，回收乙腈，殘留物用乙酸乙酯溶解，水洗，加入無水硫酸鈉干燥，回收乙酸乙酯至干，得乙酸硝基咪唑甲酯46.1kg。

d.環硫酸酯的制備