[發明專利]一種雙環醇糖苷化合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 200710016327.8
• 申請日: 2007-07-23
• 公開（公告）號: CN101104629A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發明（設計）人: 李英霞;劉運鵬;李春霞;王鵬
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;A61K31/7048;A61P1/16;A61P31/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種雙環醇糖苷化合物及其制備方法和作為抗肝炎藥物的應用。

背景技術

雙環醇為人工合成的抗肝炎藥物，具有明顯的保肝作用和一定的抗肝炎病毒活性，對該藥作用機制的研究表明，雙環醇是通過清除自由基保護肝細胞膜，使肝細胞核DNA免受損傷及減少細胞凋亡的發生，從而起到保肝作用。它的結構可以用下式表示：

歐洲專利EP0353358公開了其制備方法，制備時以已知化合物聯苯雙酯(聯苯雙酯的制備方法已在日本專利JP60209582中公開)為原料，堿水解得到二羧酸衍生物，然后二羧酸衍生物與乙酸酐一起加熱反應得酸酐衍生物，酸酐衍生物用硼氫化鈉還原后與對甲苯磺酸反應得內酯衍生物，該內酯衍生物在乙酸鈉的存在下與甲醇反應得雙環醇。

雖然雙環醇對慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎均有較好的改善癥狀和降低血清氨基轉移酶的效果，同時還在部分病例中顯示了一定的抗病毒作用，但是它還有一些缺點，主要表現在水溶性差、生物利用度比較低。

發明內容

本發明的目的是提供一種雙環醇糖苷化合物及其制備方法，它能夠應用于肝病的治療，為抗肝炎藥物的研究提供足夠的原料和有效合成路線。

一種雙環醇糖苷化合物，其特征是它的結構式如下：

式中R＝OH時，雙環醇糖苷中的糖基部分為葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖或塔洛糖糖基；式中R＝NHAc時，雙環醇糖苷中的糖基部分為乙酰氨基葡萄糖或乙酰氨基半乳糖糖基；糖苷鍵的構型為α或β構型。

上述的雙環醇糖苷化合物的制備方法，其特征是首先使雙環醇與Fmoc保護的甘氨酸在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶的催化下進行縮合，然后在乙腈-二乙胺的作用下脫除Fmoc保護基得到雙環醇與甘氨酸縮合的中間體雙環醇-甘氨酸酯；最后使葡萄糖、半乳糖、甘露糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、塔洛糖、乙酰氨基葡萄糖或乙酰氨基半乳糖的α或β糖基羧甲苷在溶劑N-甲基吡咯烷酮中，在縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑和堿N，N-二異丙基乙胺的作用下，與上述的中間體雙環醇-甘氨酸酯發生縮合反應。

上述雙環醇糖苷化合物在制備抗肝炎藥物中的應用。

本發明的雙環醇糖苷化合物能夠增加雙環醇的水溶性，提高其生物利用度，能為抗肝炎藥物的研究提供足夠的原料和有效的合成路線，制備方法簡便，條件易于控制，具有一定的通用性，可用于合成具有與雙環醇糖苷結構類似的其它化合物，為藥物篩選和進一步的構效關系研究等提供多種化合物。本發明的雙環醇糖苷化合物對四氯化碳誘導的小鼠急性肝損傷有明顯的保肝作用，能明顯的抵抗四氯化碳誘導的谷丙轉氨酶的升高，使小鼠的谷丙轉氨酶活性水平接近正常對照組的水平。

具體實施方式

本發明的雙環醇糖苷化合物的制備方法，包括以下步驟：

1.雙環醇-甘氨酸酯的制備，其具體步驟如下所示：

雙環醇????雙環醇-(N-Fmoc)-甘氨酸酯????雙環醇-甘氨酸酯

將雙環醇(21.2g，54.4mmol)溶于300ml干燥二氯甲烷中，加入Fmoc保護的甘氨酸(18.1g，65.2mmol)，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCl，13.8g，71.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，1.4g，10.9mmol)的催化下，室溫攪拌進行縮合反應，TLC檢測反應進程，2.5h后原料雙環醇消失。將反應液依次用水、飽和NaCl水溶液洗滌，有機相用無水Na₂SO₄干燥，濃縮，殘渣經硅膠柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到化合物雙環醇-(N-Fmoc)-甘氨酸酯，白色固體33.1g，產率為90.8％。

將雙環醇-(N-Fmoc)-甘氨酸酯(250mg，0.375mmol)溶于0.75ml的乙腈和0.75ml二乙胺的混合液中，室溫攪拌反應，TLC檢測反應進程，2.5h后原料雙環醇-(N-Fmoc)-甘氨酸酯消失。將反應液濃縮，蒸干得到化合物雙環醇-甘氨酸酯，不經進一步純化直接進行下一步反應。

2.雙環醇糖苷化合物的制備，其具體步驟如下所示：

糖基羧甲苷????雙環醇-甘氨酸酯????雙環醇糖苷