[發明專利]質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂的復方藥物制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200710016126.8
• 申請日: 2007-07-02
• 公開（公告）號: CN101091719A
• 公開（公告）日: 2007-12-26
• 發明（設計）人: 陳修毅;馮光玲;劉增強;李振志
• 申請（專利權）人: 山東省醫藥工業研究所
• 主分類號: A61K33/10
• 分類號: A61K33/10;A61K9/14;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61P1/04;A61K31/4439;A61K31/495
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技術領域：

本發明屬于復方藥物制劑的技術領域，確切地說是涉及含一種質子泵抑制劑和鋁碳酸鎂兩種活性成分的復方藥物制劑及其制備方法。

技術背景：

質子泵抑制劑(Proton?Pump?Inhibitors)簡稱PPI，其問市開辟了新的抗消化性潰瘍藥物的作用途徑，使潰瘍愈合已不再是治療難題，通過PPI根除Hp來預防消化性潰瘍已成為熱門的課題。

質子泵抑制劑崛起于20世紀80年代。第1代產品奧美拉唑(Omeprazole)于1979年合成，1988年在瑞士上市，其抑酸作用并不在于阻斷各種受體，而是進入胃壁細胞分泌小管的高酸環境中與H⁺結合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，與H⁺/K⁺-ATP酶的巰基脫水偶聯，導致體內H⁺/K⁺-ATP酶活性永久被抑制，具有高度選擇性，可降低胃酸分泌，抑制了胃酸形成的最后步驟，無論對基礎胃酸分泌還是各種形式的應激性胃酸分泌，都可產生有效的抑制作用，阻斷胃酸形成的最終步驟，因此抑酸完全、作用強、抑制酸的時間久，對消化性潰瘍的療效較高，療程也較短，對潰瘍愈合的時間比H2受體拮抗劑快。

此后1992年，日本武田公司開發的蘭索拉唑(Lansoprazole)，為第2代質子泵抑制劑，其構造特征是吡啶環4位上有含氟的烷氧基。該藥的抑酸、細胞保護和促進潰瘍愈合效果優于奧美拉唑，在抑酸分泌劑量時，有顯著的預防黏膜損傷發生的作用，對醋酸所誘發的胃潰瘍模型有明顯的促進作用，效果優于奧美拉唑。

1995年在德國上市的泮托拉唑(Pantoprazole)，為二烷氧基吡啶結構，在吡啶環4位上去甲基并與硫酸鹽結合，在胃壁細胞小管中轉化為嗜硫的環化次硫酰胺，與膜表面的H⁺K⁺-ATP酶第5、6節段的半硫氨酸作用，形成復合物使酶失活。其特點是對細胞色素P450依賴酶的抑制作用非常弱，對壁細胞的選擇性作用比奧美拉唑更專一，生物利用度較之后者提高7倍，在與其他藥物伍用時安全性和有效性均高于奧美拉唑或蘭索拉唑，在弱酸性環境下也較之后2者穩定。動物實驗表明三者的抑酸能力大致相似，因其具有選擇性高、療效好、低毒性的特點，因此被認為是一個很有前途的H⁺/K⁺-ATP酶抑制劑。

1998年上市的雷貝拉唑(Rabeprazole)與奧美拉唑相比，是一個更有效的H⁺-K⁺-ATP酶及酸分泌抑制劑，對質子泵的抑制速度快于其他同類產品，這反映了雷貝拉唑對胃壁細胞細管有更快的激活作用，國外報道，對健康志愿者24h胃內pH的監測，口服1次20mg，1日1次，連續4d，pH由2.15升高至5.90。雷貝拉唑對幽門螺桿菌具有體外抗菌活性，最小抑菌濃度為1.57～3.13mg/ml，低于奧美拉唑和蘭索拉唑，其可能與雷貝拉唑對幽門螺旋桿菌有較強的親和作用有關。

埃索美拉唑(Esomeprazole)是奧美拉唑單一的S型光學異構體，于2000年獲準上市。埃索美拉唑肝臟首過代謝較消旋混合物奧美拉唑少，內在清除率較奧美拉唑低，代謝速率較R-異構體慢，故血藥濃度較高，在血液中的停留時間更長，生物利用度較高。本品經胃腸道迅速吸收，給藥后1～2h即可達血藥峰值。它是弱堿性藥物，在胃壁細胞分泌微管的酸性環境中濃集并轉變成活性成分，進而抑制H⁺/K⁺-ATP酶，抑制基礎的和受刺激的胃酸分泌。埃索美拉唑抑制作用較奧美拉唑大60％，持續控制胃酸的作用時間更長，不良反應則與奧美拉唑相似。