[發(fā)明專利]富馬酸泰諾福韋酯新晶型及其藥用制劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710014625.3
• 申請(qǐng)日: 2007-05-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101066980A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙忠熙;孟廣友;孟霞;段洪東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 黑龍江加州國(guó)際投資咨詢有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/12;A61P1/16;A61P31/18
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

????????????????????????????發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明提供了富馬酸泰諾福韋酯(tenofovir?disoproxil?fumarate，簡(jiǎn)稱“TDF”)新晶型A和B及制備這些結(jié)晶的方法。另外，本發(fā)明還涉及含有TDF新晶型的制劑方法。所提供的制劑可用于給藥至患者來(lái)進(jìn)行病毒性乙型肝炎和人類免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的治療和預(yù)防。

????????????????????????????發(fā)明技術(shù)背景

富馬酸泰諾福韋酯{化學(xué)名9-[2-(R)-[[雙[[(異丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤·富馬酸鹽，通用名tenofovir?disoproxil?fumarate，美國(guó)商品名Viread}是一種無(wú)環(huán)簇核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，據(jù)認(rèn)為可被直接結(jié)合進(jìn)入病毒DNA鏈，引起病毒DNA鏈合成提前終止。該藥新近已被制成復(fù)方藥Truvada和ATRIPLA用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染。

在中國(guó)專利CN?1745755A(公開(kāi)號(hào))中報(bào)道了美國(guó)吉里德科學(xué)公司發(fā)明的含有泰諾福韋酯和富馬酸(1∶1)的組合物及其合成方法。其專利僅記載了一種晶型，與本發(fā)明中的所提供的晶型不同。

本發(fā)明所報(bào)道的富馬酸泰諾福韋酯新晶型A和B不同于美國(guó)吉里德科學(xué)公司發(fā)明的晶型。所有這些新晶型基本不含水及其它溶劑的結(jié)晶形態(tài)。這種新的TDF晶型具有大規(guī)模合成或配制成治療用制劑所需的性能。

本發(fā)明提供了富馬酸泰諾福韋酯新晶型A和B及制備這些結(jié)晶的方法。所提供的新晶型具有制備方法簡(jiǎn)便，以及能使含TDF的組合物的制造和配制變得容易等優(yōu)點(diǎn)。

另外，本發(fā)明還涉及含有日劑量10-1000mgTDF新晶型的制劑方法。

最后，所提供的制劑可用于給藥至人和動(dòng)物來(lái)進(jìn)行病毒性乙型肝炎和人類免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的治療或預(yù)防。

??????????????????????????????發(fā)明概述

本發(fā)明的實(shí)例包括(1)晶型A：XRD特征峰以2θ角表達(dá)在約5.1、7.0、10.7、11.9、12.9、13.7、15.2、15.6、16.4、19.0、20.3、21.5、22.3、25.5、26.0、27.4、30.7和31.1處，以及DSC吸熱峰在約113.1℃；(2)晶型B：XRD特征峰以2θ角表達(dá)在約5.1、7.0、10.3、11.4、14.2、15.4、16.2、18.2、19.0、20.6、25.8和31.0處，以及DSC吸熱峰在約115.5℃。

本發(fā)明的實(shí)例包括含有圖1-6中的任一個(gè)或多個(gè)所示的結(jié)晶形態(tài)的TDF結(jié)晶。

●圖1是晶型A的結(jié)晶的XRD圖。

●圖2是對(duì)晶型A的結(jié)晶進(jìn)行差示掃描量熱測(cè)定而得到的差示熱分析圖。

●圖3是對(duì)晶型A的結(jié)晶進(jìn)行紅外吸收測(cè)定而得到的紅外吸收光譜。

●圖4是晶型B的結(jié)晶的XRD圖。

●圖5是對(duì)晶型B的結(jié)晶進(jìn)行差示掃描量熱測(cè)定而得到的差示熱分析圖。

●圖6是對(duì)晶型B的結(jié)晶進(jìn)行紅外吸收測(cè)定而得到的紅外吸收光譜。

在其它實(shí)例中，本發(fā)明提供含有約6-45％?TDF和約55-94％結(jié)晶化的溶液形成結(jié)晶，從而制備TDF結(jié)晶的方法。其中，所述結(jié)晶化溶劑選自以下(I)或(I)和(II)混合溶劑。如需混合液，其體積比約1∶10至1∶1：(I)第一結(jié)晶化溶劑，TDF在其中具有高溶解度，選自(a)C_1-4烷基甲酰胺，(b)C_1-4烷基乙酰胺，(c)C_1-6烷醇，(d)甲酸C_1-4烷基酯，(e)乙酸C_1-4烷基酯，(f)C_1-4烷基酮(例如丙酮和甲基乙基酮)，(g)二甲亞砜，(h)四氫呋喃，(i)乙腈和(j)弱酸性(pH?3-4)水溶液；(II)第二結(jié)晶化溶劑，TDF在其中具有低溶解度，由(1)式R¹-O-R²的第一二烷基醚組成，其中，R¹是1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，R²是2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，其中，R¹和R²相同或不同，或者R¹和R²兩者連接在一起，形成5、6、7或8元環(huán)，(2)己烷，(3)二氯甲烷，(4)1，2-二氯乙烷或氯仿。