[發(fā)明專利]一種抗病毒藥物恩替卡韋的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710009940.7
• 申請(qǐng)日: 2007-12-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101182322A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-05-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 康惠燕
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 福建廣生堂藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D473/18
• 分類號(hào): C07D473/18;A61P31/12
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技術(shù)領(lǐng)域??本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種化合物的制備方法，具體涉及抗病毒藥物恩替卡韋的制備方法。

背景技術(shù)??恩替卡韋(Entecavir)是一種鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，化學(xué)名稱為2-氨基-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮，分子結(jié)構(gòu)式如下：

，分子式C₁₂H₁₅N₅O₃，分子量277.3，通常含有一個(gè)結(jié)晶水，其一水合物分子式C₁₂H₁₅N₅O₃.H₂O，分子量295.3。

美國(guó)專利US5,206,244公開(kāi)了恩替卡韋、制備和其在治療乙型肝炎的用途。國(guó)際公布WO?98/09964和WO?2004/052310分別公開(kāi)了兩種改進(jìn)了的恩替卡韋的合成方法。中國(guó)專刊公開(kāi)號(hào)CN101012228A公開(kāi)了一種恩替卡韋的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種制備易于操作、收率高、純度高的、原輔料來(lái)源容易的恩替卡韋的制備方法。

本發(fā)明所述的恩替卡韋的制備方法，包括以下步驟：

1.環(huán)戊二烯單體與金屬鈉反應(yīng)得環(huán)戊二烯鈉鹽，在惰性氣體保護(hù)狀態(tài)下，與芐基氯甲基醚和二異松蒎基甲硼烷反應(yīng)，并用堿性水溶液和H₂O₂水溶液處理，得到化合物1，即，其中反應(yīng)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃(THF)，堿性水溶液優(yōu)選NaOH水溶液。

2.化合物1與叔丁基過(guò)氧化氫在惰性氣體保護(hù)狀態(tài)下，以乙酰丙酮氧礬(Acros)作催化劑反應(yīng)得到化合物2，即，所述反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，其中叔丁基過(guò)氧化氫以2，2，4-三甲基戊烷的溶液形式加入反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物2。

3.化合物2在鈀炭催化劑(Pd/C)的作用下與氫氣反應(yīng)得到化合物3，即，反應(yīng)溶劑為低級(jí)脂肪醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，優(yōu)選異丙醇。

4.化合物3與(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷和氫化鈉在惰性氣體保護(hù)狀態(tài)下反應(yīng)得到化合物4，即其中反應(yīng)溶劑優(yōu)選為四氫呋喃，反應(yīng)溫疲為25～60℃，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物4。

5.化合物4與BnBr在氫化鈉和四丁基溴化銨的存在下反應(yīng)得到化合物5，即，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物5。在本步反應(yīng)生成的氧雜二環(huán)[3，1，0]已烷的衍生物中，2位取代基是對(duì)甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基，3位取代基是苯甲氧基。

6.化合物5與在氫化鋰的存在下，在惰性氣體保護(hù)狀態(tài)下反應(yīng)得到化合物6，即其中反應(yīng)溶劑優(yōu)選為DMF，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物6，并且是由2-氨基-6-氯鳥(niǎo)嘌呤與芐醇、氫化鈉在1，4-二氧六環(huán)溶劑中、在惰性氣體保護(hù)狀態(tài)下反應(yīng)制得。

7.化合物6與(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在TEA的存在下、在惰性氣體保護(hù)狀態(tài)下反應(yīng)得到化合物7，即，其中反應(yīng)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷，反應(yīng)結(jié)束后收集并純化化合物7。

8.化合物7在戴斯-馬丁試劑和叔丁醇的存在下，在惰性氣體保護(hù)狀態(tài)下以二氯甲烷為溶劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到化合物8，即，反應(yīng)結(jié)束后收集化合物8。

9.化合物8在NYSted試劑存在下，以二氯甲烷為溶劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到化合物9，即

10.化合物9溶于適合溶劑中，在20℃～55℃酸性條件下脫去保護(hù)基團(tuán)，得到化合物10，即其中溶劑可選擇四氫呋喃、甲醇或它們?nèi)我獗壤幕旌先軇褂玫乃峄瘎辂}酸或磷酸，最佳為3mol/L的鹽酸。

11.在惰性氣體保護(hù)狀態(tài)下，化合物10在二氯甲烷溶劑中與三氯化硼反應(yīng)，反應(yīng)物在甲醇的作用下得到恩替卡韋，旋干溶劑后即得恩替卡韋粗品。

12.純化：將恩替卡韋用適量水加熱回流溶解后，靜止析晶，即得到到恩替卡韋純品，其中恩替卡韋與水的質(zhì)量比為1∶(0.8～1)。

上述制備過(guò)程中，收集并純化各步驟所得產(chǎn)物的方式優(yōu)選為以柱層析的方式收集并純化。惰性氣體保護(hù)狀態(tài)下優(yōu)選氮?dú)獗Ｗo(hù)。

特別的，本發(fā)明有關(guān)化合物的結(jié)構(gòu)式或化學(xué)名稱羅列如下：

1.二異松蒎基甲硼烷：

2.BnBr：溴化芐；

3.DMF：二甲基甲酰胺；

4.THF：四氫呋喃；

5.TEA：三乙醇胺；

6.(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷：(Ph＝苯基)；