[發明專利]一種抗病毒藥物恩替卡韋的制備方法

有效

• 申請號: 200710009940.7
• 申請日: 2007-12-06
• 公開（公告）號: CN101182322A
• 公開（公告）日: 2008-05-21
• 發明（設計）人: 康惠燕
• 申請（專利權）人: 福建廣生堂藥業有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;A61P31/12
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• 代理人: 暫無信息

1.一種制備抗病毒藥物恩替卡韋的方法，結構式如下

該方法包括以下步驟：

(1).環戊二烯單體與金屬鈉反應得環戊二烯鈉鹽，在惰性氣體保護狀態下，與芐基氯甲基醚和二異松蒎基甲硼烷反應，并用堿性水溶液和H₂O₂水溶液處理，得到化合物1，即其中反應溶劑優選為四氫呋喃，堿性水溶液優選NaOH水溶液；

(2).化合物1與叔丁基過氧化氫在惰性氣體保護狀態下，以乙酰丙酮氧礬作催化劑反應得到化合物2，即所述反應溶劑為二氯甲烷，其中叔丁基過氧化氫以2，2，4-三甲基戊烷的溶液形式加入反應，反應結束后收集并純化化合物2；

(3).化合物2在鈀炭催化劑(Pd/C)的作用下與氫氣反應得到化合物3，即反應溶劑為低級脂肪醇；

(4).化合物3與(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷和氫化鈉在惰性氣體保護狀態下反應得到化合物4，即，其中反應溶劑優選為四氫呋喃，反應溫疲為25～60℃，反應結束后收集并純化化合物4；

(5).化合物4與BnBr在氫化鈉和四丁基溴化銨的存在下反應得到化合物5，即，反應后收集并純化化合物5；

(6).化合物5與在氫化鋰的存在下，在惰性氣體保護狀態下反應得到化合物6，即其中反應溶劑優選為DMF，反應結束后收集并純化化合物6；

(7).化合物6與(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在TEA的存在下、在惰性氣體保護狀態下反應得到化合物7，即，其中反應溶劑優選為二氯甲烷，反應結束后收集并純化化合物7；

(8).化合物7在戴斯-馬丁試劑和叔丁醇的存在下，在惰性氣體保護狀態下以二氯甲烷為溶劑進行氧化反應，得到化合物8，即反應結束后收集化合物8；

(9).化合物8在NYSted試劑存在下，以二氯甲烷為溶劑進行氧化反應，得到化合物9，即

(10).化合物9溶于適合溶劑中，在20℃～55℃酸性條件下脫去保護基團，得到化合物10，即其中溶劑可選擇四氫呋喃、甲醇或它們任意比例的混合溶劑，所使用的酸化劑為鹽酸或磷酸，最佳為3mol/L的鹽酸；

(11).在惰性氣體保護狀態下，化合物10在二氯甲烷溶劑中與三氯化硼反應，反應物在甲醇的作用下得到恩替卡韋，旋干溶劑后即得恩替卡韋粗品。

(12).純化：將恩替卡韋用適量水加熱回流溶解后，靜止析晶，即得到到恩替卡韋純品，其中恩替卡韋與水的質量比為1∶(0.8～1)。

2.根據權利要求1所述的恩替卡韋的制備方法，其所述惰性氣體優選為氮氣。

3.根據權利要求1所述的恩替卡韋的制備方法，所述(3)步中作為溶劑的低劑脂肪醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，優選異丙醇。

4.根據權利要求1所述的恩替卡韋的制備方法，所述(6)步中是由2-氨基-6-氯鳥嘌呤與芐醇、氫化鈉在1，4-二氧六環溶劑中、在惰性氣體保護狀態下反應制得。

5.一種制備抗病毒藥物恩替卡韋的方法，結構式如下

該方法包括：

(1).將下式化合物：

反應得到中間體

(2).將步驟(1)得到的中間體用戴斯-馬丁試劑氧化反應得到下式中間體：

(3).將步驟(2)得到的中間體用NYSted試劑還原反應得到下式中間體：反應式：

(4).將步驟(3)得到的中間體去除保護基，即得到恩替卡韋。