[發明專利]胰島素口服緩釋制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200710009899.3
• 申請日: 2007-11-28
• 公開（公告）號: CN101167699A
• 公開（公告）日: 2008-04-30
• 發明（設計）人: 侯振清;張其清;王鑫娟
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K38/28;A61K47/46;A61P5/48;A61P3/10;A61K36/889
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及一種口服胰島素，尤其是涉及一種主要用于糖尿病患者，具有降血糖效果的龍血竭胰島素口服緩釋制劑及其制備方法。

背景技術

胰島素是一種具有降血糖作用的蛋白質多肽類藥物，直接口服可被胃腸道內的蛋白水解酶降解，且很難通過腸道粘膜進入體內發揮作用，故目前臨床上一般采用皮下注射給藥，該給藥方式需每天注射一次或數次，長期用藥，給病人帶來了極大的痛苦與不便，并伴有多種不良反應：(1)胰島素浮腫；(2)低血糖反應；(3)肥大性脂肪營養不良；(4)皮下脂肪萎縮；(5)注射部位炎癥，硬結及耐藥性。因此發展使用方便、療效確切、安全可靠的胰島素非注射給藥途徑，是目前國內外醫藥界共同關注的課題。其中口服給藥以其病人依從性，給藥方便及其代謝模式與自身胰島素代謝模式相似成為國際上胰島素藥物的發展前沿和研究熱點。

針對胰島素口服給藥面臨的主要問題，目前研究主要集中在以下幾個方面：(1)結構修飾；(2)添加膜吸收促進劑；(3)腸溶包衣；(4)使用代謝酶抑制劑；(5)結腸給藥；(6)乳劑；(7)脂質體；(8)具受體介導吞飲機制的蛋白結合物；(9)納米粒。

龍血竭是中藥的傳統品種之一，被譽為“活血之圣藥”的珍貴中藥，血竭其味甘、咸；性溫、平；歸心、肝經；兼有活血化淤，消腫止痛，止血補血之功效。現代醫學研究證明，血竭具有改善機體微循環、調整新陳代謝和改善免疫功能等作用；具有明顯的抗細菌、抗真菌、抗氧化、抑制血小板凝集、抗血栓和增強纖溶等活性(參見文獻：王錦亮，李興從，江東福等.云南血竭的化學成分及抗真菌活性[J].云南植物研究，1995，17，3)。將龍血竭用于治療II型糖尿病高脂血癥，3個月后治療對象的血漿膽固醇、甘油三酯下降，高密度脂蛋白膽固醇升高(參見文獻：梁立經.雨林牌血竭粉治療2型糖尿病高脂血癥36例.云南中醫中藥雜志，1996，17，6)。

發明內容

本發明的目的旨在提供一種主要用于糖尿病患者，具有降血糖效果的胰島素口服緩釋制劑及其制備方法。

本發明所述的胰島素口服緩釋制劑為龍血竭胰島素納米粒，其組成包括龍血竭和胰島素，龍血竭胰島素納米粒以胰島素為內芯，以龍血竭為包裹外層。按質量比，龍血竭和胰島素的配比為(1～5)∶1，龍血竭和胰島素的配比最好為2∶1，粒徑分布在80～300nm之間，龍血竭胰島素納米粒最好呈圓形和橢圓形。

本發明所述的胰島素口服緩釋制劑制備方法如下：

1)配置濃度為1％～5％的龍血竭乙醇溶液，過濾，備用；

2)稱取活力單位為26.7IU/mg的胰島素1～3g加入到100mL含有右旋糖酐-70的水溶液中，再加入吐溫20或吐溫80，得混合液；

3)用NaOH溶液調節混合液pH至混合液變為乳白色溶液；

4)向乳白色溶液中加入過濾后的龍血竭乙醇溶液，攪拌得磚紅色龍血竭胰島素納米粒膠體溶液，離心得沉淀，用酸性溶液洗滌后再離心，取沉淀，冷凍干燥得胰島素口服緩釋制劑。

右旋糖酐-70的濃度可為0.01％～1.0％。在混合液中，吐溫20或吐溫80的濃度可為0.2％～1.0％，NaOH溶液的濃度可為0.001～0.01M，向乳白色溶液中加入過濾后的龍血竭乙醇溶液的量可為1～16mL。

本發明采用沉淀法制備胰島素口服緩釋制劑，所得制劑的理化性質穩定，重復性好。產物經透射電鏡、掃描電鏡和激光粒度分析儀表征，粒徑分布在80～300nm之間，大多數呈圓形和橢圓形，每個胰島素口服緩釋制劑顆粒由胰島素內芯和龍血竭包裹外層組成。通過優化其制備工藝可得粒徑大小均一，單個粒徑大小在80～300nm，包封率為63.6±5.4％，體外釋放具有良好緩釋效果，30h累計釋放量為60％左右。經對模型小鼠口服給藥，血糖濃度可降低約40％，因此具有廣泛的臨床應用前景。另外，本發明所述的制備方法不僅不會對胰島素活性產生破壞，而且制備工藝簡單、成本低、易于重復，有利于工業化生產。

附圖說明

圖1為本發明實施例所制得的胰島素口服緩釋制劑的SEM/TEM照片。在圖1中，a為胰島素口服緩釋制劑的SEM照片，標尺為0.5μm；b和c為胰島素口服緩釋制劑的TEM照片，標尺分別為100nm和20nm。

圖2為本發明實施例所制得的胰島素口服緩釋制劑的體外釋放曲線圖。在圖2中，橫坐標為時間(h)，縱坐標為累計釋藥百分率(％)。

具體實施方式

實施例1