[發明專利]借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的原料配方及其制備方法

無效

• 申請號: 200710009258.8
• 申請日: 2007-07-25
• 公開（公告）號: CN101099868A
• 公開（公告）日: 2008-01-09
• 發明（設計）人: 董聲雄;蔡細瓊;陳漢杰
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/496;A61P31/04;C07D215/56
• 代理公司: 福州元創專利代理有限公司
• 代理人: 蔡學俊

技術領域

本發明屬于生物響應的藥物釋放技術，具體涉及一種借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的原料配方及其制備方法。

背景技術

國內外已經有許多報道制備高分子藥物控制釋放體系方面的文獻，以高分子基材和藥物組成的控制藥物釋放體系，根據藥物與高分子載體之間的作用方式，高分子藥物控制釋放體系可以分為兩類：第一類是藥物緩釋體系，指藥物以物理方式被高分子載體包埋的，藥物緩釋體系是藥物分散在聚合物中，藥物與聚合物只是物理共混，兩者之間沒有發生化學反應。用于該體系的聚合物可以是能降解的，也可以是不能降解的，其通過擴散或擴散與降解共同作用釋放藥物；第二類是高分子前藥物，指藥物分子以化學鍵方式連接在本身能夠發生生物降解的聚合物載體上形成含藥物的高聚物，通過水解或酶解而釋放小分子藥物。而藥物控制釋放體系的高分子材料可分為天然型高分子載體及合成型高分子載體，天然高分子材料類包括甲殼素、殼聚糖及其衍生物等，合成高分子材料應用較多的是聚乙二醇、聚己內酯、聚羥基乙酸、聚乳酸、聚磷酸酯、聚酸酐等。為了實現預期的釋放行為，國內外學者研究和設計高分子藥物控制釋放載體分子結構，尋找更好的藥物控制釋放體系。

目前國內研究以聚氨酯為載體的藥物控制釋放體系都是屬于藥物緩釋體系，如唐昌偉等合成了以溴百里酚蘭為親水性模型藥物聚氨酯微球，劉育紅等研究了以二異氰酸酯、聚乙二醇、木質素及硝苯地平為原料，采用懸浮縮聚法合成了聚氨酯緩釋微球，黃健等合成了含抗結核藥物異煙肼的生物吸收性聚氨酯水凝膠。這種物理包埋方法設計藥物緩釋體系存在以下幾個方面的缺陷：其一，合成的載體性能往往難以滿足技術上的要求；其二，藥物在載體材料中有更高的分散度、藥物釋放復雜障礙比較多、藥物難以調節釋放等技術性的問題。其三，藥物釋放時間短。

發明內容

本發明的目的是提供一種借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的原料配方及其制備方法，該原料配方易得，制備方法簡單，采用一種創新活性單體技術制備諾氟沙星高分子前藥物，它是一種創新的藥物控釋材料，可以解決過去藥物一旦釋放就無法停止的不可控問題，避免了藥物過量和產生抗藥性，可達到延緩藥物釋放的目的；獲得藥物分布均勻和分子量高的產品；可長時間有效控制藥物釋放量以及釋放速率等顯著優點。

本發明的借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的原料配方，其特征在于：前藥物中各原料占總量的質量百分比為：六亞甲基二異氰酸酯1～4％，聚己內酯6～25％，擴鏈劑2～4％；催化劑0.03～0.09％；溶劑70～88％。

本發明的借助活性單體合成諾氟沙星高分子前藥物的制備方法，其特征在于：按以下步驟制備：

(1)制備諾氟沙星活性單體；

(2)按所述原料合成聚氨酯載體，采用化學結合法將諾氟沙星活性單體結合到聚氨酯載體上，制備諾氟沙星高分子前藥物。

本發明的顯著優點是解決了現有技術存在的問題和缺陷：

一.本發明的高分子前藥物是采用化學結合方式載藥，這種方法可以克服物理包埋方法設計藥物緩釋體系藥物釋放復雜障礙比較多、藥物難以調節釋放等技術性的問題，解決了過去藥物一旦釋放就無法停止的不可控問題，避免了藥物過量和產生抗藥性，可達到延緩藥物釋放的目的。

二.采用創新活性單體技術，即對諾氟沙星原藥的化學結構進行修飾，將具有不同活潑氫的小分子原藥物轉變成具有相同仲胺基活性的諾氟沙星活性單體，與諾氟沙星原藥物相比，它活性高，比較容易耦合到聚氨酯載體上，可合成分子量大的含藥物量較多的高分子前藥物。這種創新技術可以克服物理包埋方法設計藥物緩釋體系藥物分布分散、不均一性，獲得藥物分布均勻。

三.可用于長時間控制藥物釋放，通過改變進料比來調整藥物含量，制備具有不同藥物濃度的載藥高分子產品，以期達到有效控制藥物釋放量以及釋放速率。

具體實施方式

本發明采用的擴鏈劑為諾氟沙星活性單體；載體為以六亞甲基二異氰酸酯和聚己內酯為原料的聚氨酯；催化劑為二月桂酸二丁基錫；溶劑為二甲基亞砜。

制備諾氟沙星活性單體的具體步驟為：

(1)在250mL錐形瓶中，將計量好質量百分比的的三氯甲烷85～93％、諾氟沙星1～4％、三苯基氯甲烷2～10％和三乙胺1～5％，全部混合，在常溫下磁力攪拌，反應2～5h后得到澄清溶液。

(2)向步驟(1)所述的澄清溶液中加入相當于三氯甲烷體積1～2倍的甲醇，于40～50℃下攪拌1～2h，使溶液完全轉化為沉淀為止；

(3)把步驟(2)所述的沉淀物進行多次重結晶提純，去除雜質，得純凈物質；