[發明專利]膽苯酯制備7－去氫膽苯酯中上溴的方法

有效

• 申請號: 200710009133.5
• 申請日: 2007-06-22
• 公開（公告）號: CN101074256A
• 公開（公告）日: 2007-11-21
• 發明（設計）人: 何劍洋;黃波;吳軼
• 申請（專利權）人: 廈門金達威維生素股份有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 廈門南強之路專利事務所
• 代理人: 馬應森

技術領域

本發明涉及一種7-去氫膽苯酯，尤其是涉及一種膽苯酯制備7-去氫膽苯酯中上溴的方法。

背景技術

采用膽苯酯制備7-去氫膽苯酯是制備7-去氫膽固醇的關鍵過程，直接影響7-去氫膽固醇產品的質量和收率。傳統的膽苯酯制備7-去氫膽苯酯工藝是以溴代琥珀酰亞胺為上溴劑，在石油醚回流狀態下上溴，上溴物過濾，濾液濃縮后進行脫溴，得到7-去氫膽苯酯。該工藝制備的7-去氫膽苯酯純度低，含量為72％，得率只有65％。

眾所周知，膽苯酯上溴后主要得到7-溴-Δ5-甾醇和4-溴-Δ5-甾醇兩種產物，傳統工藝中7-溴-Δ5-甾醇和4-溴-Δ5-甾醇的比例達到7∶3。4-溴-Δ5-甾醇脫溴后得到4，6位雙烯產物，該產物造成后續產品7-去氫膽固醇純度下降。為此，英國專利604328提出溴化改進方法，提高7-溴化膽苯酯的得率。如將環己烷作為溴化反應的溶劑以及加入堿的氧化物或氫氧化物起酸絡合劑作用。美國專利683129也是認為加入酸接受者(如堿或堿的碳酸根或碳酸氫根化合物，最好是碳酸氫鈉)，其優點不會減緩鹵化速度，不必添加過量的溴化劑。上述方法可以提高上溴的反應速度，但是對上溴的選擇性并無多大的影響。

此外，7-溴-Δ5-甾醇上的溴還存在著α、β兩種差向異構。由于甾環是椅式結構，只有7α構型的溴原子離8位上的氫原子較近，經脫溴后才得到5，7-雙烯膽苯酯，即7-去氫膽苯酯；而7β構型的溴原子離4位上的氫更近，脫溴的產物主要為4，6雙烯膽苯酯。在制備的7-溴-Δ5-甾醇中β差向異構體含量達到25％。加入合適的催化劑會使7β構型轉化為7α構型。

發明內容

本發明的目的是針對現有上溴反應工藝所存在的上述缺點，提供一種可提高上溴過程中7α溴代物的收率和含量，在上溴反應中可進一步提高上溴反應的選擇性，減少上溴異構化產物的膽苯酯制備7-去氫膽苯酯中上溴的方法。

本發明包括以下步驟：

1)先用溶劑溶解膽苯酯，以氫氧化鎂作為酸接受劑，添加促進劑。加入溴代琥珀酰亞胺(NBS)進行上溴反應，得到7α構型和7β構型兩種構型的上溴物，按質量比膽苯酯∶溶劑∶氫氧化鎂∶促進劑∶NBS＝100∶(500～1000)∶(5～20)∶(5～20)∶(100～300)。

2)上溴反應結束后過濾，將濾液濃縮干后加入催化劑和二甲苯，降溫使7β構型的上溴物在低溫下進行轉位反應，得到7α-溴-Δ5-膽苯酯。

溶劑最好采用苯類或低碳直鏈烷烴類，最好苯類選自苯，甲苯中的至少一種，最好低碳直鏈烷烴類選自石油醚，庚烷中的至少一種。促進劑最好采用二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等中的至少一種，規格最好為分析純。

催化劑為LiBr或有機季銨鹽的鹵化物，如四丁基溴化銨，γ-甲基吡啶等。

所述的使7β構型的上溴物在低溫下進行轉位是指7β-溴-Δ5-膽苯酯轉位為7α-溴-Δ5-膽苯酯。

所述的使7β構型的上溴物在低溫下進行轉位是在低溫狀態下進行，溫度為-15～55℃，最好為-5～30℃，反應時間為20～150min。按質量比，催化劑∶上溴物＝1∶(5～100)。

所述的膽苯酯純度不低于97％。

所述的經轉位后的上溴產物7α-溴-Δ5-膽苯酯的收率≥82％，7α構型與7β構型的摩爾比為17.1～31.7。

本發明的突出優點在于：

1.本發明選用合適的上溴溶劑(例如石油醚等)，可明顯改善反應狀況，并添加合適的促進劑，可明顯提高溴化反應速率，有效地提高了膽苯酯的上溴選擇性和收率，使7α-溴-Δ5-甾醇收率大于82％，為下一步脫溴反應提供高純度的上溴物。

2.本發明在上溴反應完成后，在過濾后的濾液中加入催化劑，在低溫狀態下對上溴異構化產物進行轉位，7-溴-Δ5-甾醇收率82％，隨著溴化反應的發生，α、β異構體同時產生。經檢測有75％以上的β異構體轉化為α異構體。

3.本發明僅在上溴工藝上進行改進，因此可利用原有的設備，無需增加新的設備，而且操作方法簡單。

4.本發明中轉位過程用的催化劑對脫溴過程并無影響，可與脫溴劑一起除去。

具體實施方式

實施例1