[發(fā)明專利]克列維醇的制備方法及在制抗乙酰膽堿酯酶藥物的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200710008928.4
• 申請(qǐng)日: 2007-04-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101070550A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-11-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭忠輝;黃珊珊;杜希萍;黃耀堅(jiān);宋思揚(yáng);沈月毛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廈門大學(xué)
• 主分類號(hào): C12P7/26
• 分類號(hào): C12P7/26;A61K31/122;A61P25/28;C12R1/66
• 代理公司: 廈門南強(qiáng)之路專利事務(wù)所
• 代理人: 馬應(yīng)森

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種克列維醇(clavatol)，尤其是涉及一種來(lái)源于紅樹林內(nèi)生真菌一矮棒曲霉BYY-1(A.clavatonanicus)真菌代謝產(chǎn)物克列維醇化合物的制備方法，以及該化合物在制備治療早老性癡呆及其它與乙酰膽堿缺乏相關(guān)的疾病藥物中的新用途。

背景技術(shù)

老年性癡呆病是一種神經(jīng)退化性的疾病，在65～69歲的老年人口中發(fā)病率約為10％，85歲以上的患病率約為47％，而且仍在增長(zhǎng)之中。老年性癡呆病嚴(yán)重危害老年人的健康和生活質(zhì)量，患病后會(huì)使病人逐漸喪失學(xué)習(xí)和記憶能力，產(chǎn)生嚴(yán)重的生活自理障礙并導(dǎo)致死亡。

阿爾茨海默病或稱早老性癡呆病(Alzheimer’s?Disease，AD)是老年性癡呆病的一種主要類型，癡呆病患者中約有50％屬于該類型。AD的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，其病因之一是與乙酰膽堿(Ach)、興奮性氨基酸等多種神經(jīng)遞質(zhì)紊亂有關(guān)，其中膽堿能系統(tǒng)功能缺陷尤為突出。大量的研究結(jié)果表明，通過(guò)增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)功能，可有效改善AD患者的臨床癥狀，因此開(kāi)發(fā)具有增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)功能的藥物成為當(dāng)今治療AD的研究重點(diǎn)之一。乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)能有效抑制AD患者腦神經(jīng)組織中的乙酰膽堿酯酶(AchE)對(duì)乙酰膽堿的降解活性，提高患者腦神經(jīng)組織中的乙酰膽堿的含量，從而達(dá)到改善病人的臨床癥狀。此外，目前還發(fā)現(xiàn)這類抑制劑對(duì)另一種類型的血管性癡呆(Vascular?Dementia?VaD)以及注意力障礙和失眠等疾病也有治療效果。AchEI被認(rèn)為是至今治療老年癡呆最有效的藥物。

目前已有Tacrine、donepezil、rivastigmine、galanthamine和huprine等少數(shù)幾種AchEI類的藥物上市。這些藥物均來(lái)源于化學(xué)合成或植物次級(jí)代謝產(chǎn)物，它們均具有不同程度改善老年癡呆患者的認(rèn)知能力和生活質(zhì)量的作用。但這些藥物也存在著療效較差或副作用較大等問(wèn)題，影響了其在臨床上的應(yīng)用。迄今為止，還沒(méi)有采用藥物治愈AD的病例。因此研發(fā)高效、低毒的新型AchEI至今仍然是治療AD新藥的研究熱點(diǎn)。

近年來(lái)，開(kāi)發(fā)微生物來(lái)源的AchEI開(kāi)始引起了人們的重視，目前已從不同的微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了一些AchEI，其中從真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物中分離到的Isoterreulactone、Terreulactone等化合物對(duì)AchE抑制活性很強(qiáng)，具有很好的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景(Peter?J.Houghton，Yuhao?Rena，Melanie-Jayne?Howesb.Acetylcholinesterase?inhibitors?from?plants?and?fungi.Nat.Prod.Rep.，2006，23：181-199；Katia?F.Rodriguesl，Gisela?L.Costal，Meriane?P.Carvalho，et?al.Evaluation?of?extracts?produced?by?some?tropical?fungi?as?potential?cholinesterase?inhibitors.World?Journal?of?Microbiology?&?Biotechnology，2005，21：1617-1621)，這些研究結(jié)果表明微生物是開(kāi)發(fā)AchEI的重要資源。

紅樹林為自然分布于熱帶和亞熱帶海岸潮間帶的木本植物群落，通常生長(zhǎng)在港灣河口地區(qū)的淤泥灘涂上，是海灘上特有的森林類型。生活在這類獨(dú)特植物組織中的內(nèi)生真菌種類豐富，能產(chǎn)生許多與宿主植物相同或不同的活性代謝產(chǎn)物，包括一些在陸棲微生物中未曾發(fā)現(xiàn)過(guò)的生物活性物質(zhì)，是一類重要的藥源微生物。目前人們對(duì)紅樹植物內(nèi)生真菌的代謝產(chǎn)物已進(jìn)行了一些研究，從中發(fā)現(xiàn)了不少具有潛在應(yīng)用前景的抗菌、抗腫瘤化合物，但鮮見(jiàn)對(duì)這類真菌產(chǎn)生乙酰膽堿酯酶抑制劑的研究開(kāi)發(fā)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種來(lái)源于紅樹林內(nèi)生真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物克列維醇的制備方法。

本發(fā)明的另一目的在于將來(lái)源于紅樹林內(nèi)生真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物克列維醇化合物用于制備治療早老性癡呆及其它與乙酰膽堿缺乏相關(guān)的疾病藥物。

所述的克列維醇來(lái)源于紅樹林內(nèi)生真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物，紅樹林內(nèi)生真菌為矮棒曲霉BYY-1(Aspergillus?clavatonanicus?BYY-1)，已于2006年7月3日保藏于中國(guó)典型培養(yǎng)物保臧中心(CCTCC中國(guó)?武漢大學(xué)校內(nèi))，保藏號(hào)為CCTCC?NO：M206063。

所述的克列維醇為2，4-Dihydroxy-3，5-dimethylacetophenone，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：